Grønnere molekylære mellemprodukter kan hjælpe lægemiddeldesign

Forskere ved Rice University har forenklet deres tilgang til at syntetisere en meget alsidig familie af prækursorer på vej til biologisk aktive forbindelser. Deres metode skal gøre lægemiddeldesign og -udvikling billigere og mere miljøvenligt.

Syntetisk kemiker László Kürti og postdoktorale forskere Zhiwei Ma og Zhe Zhou rapporterede deres syntese af ubeskyttede aziridinmolekyler, centrale byggesten i syntetisk kemi. Laboratoriets primære fokus er at reducere antallet af trin, det tager at syntetisere nitrogenholdige kemiske forbindelser. En måde at gøre det på er at forenkle syntesen af ​​precursor-molekyler, som derefter let kan modificeres til produkter.

Deres arbejde vises i Angewandte Chemie International Edition .

Aziridiner er trekantede strukturer, der indeholder to carbonatomer og et nitrogenatom, der er indbyrdes forbundne. Energiindholdet i aziridiner er højt på grund af belastningen i den treleddede ring. Dette er nøglen til deres anvendelighed som byggesten, da de let kan åbnes, når de kombineres med passende reaktionspartnere, sagde Kürti.

Syntetisering af aziridiner, der kan modificeres til fremstilling af lægemidler og andre industrielle formål, involverer normalt trin til at bevare evnen til at funktionalisere deres sarte nitrogenatomer, som er vigtige for at holde produkterne biologisk aktive.

"Langt størstedelen af ​​forskningen udført i aziridinkemi vedrører kun syntesen af ​​forskellige beskyttede aziridiner, som ofte ikke kan funktionaliseres yderligere, " sagde Zhou. "Denne enkle metode giver adgang til ubeskyttede aziridiner, som er meget nemmere at funktionalisere."

Hvad er forskellen mellem beskyttede og ubeskyttede aziridiner? "Nøglen er nitrogenatomet, " sagde han. "Når dette nitrogen er forbundet med en elektrontiltrækkende gruppe, aziridin er beskyttet, mens forbindelse til et hydrogenatom eller alkylgrupper giver anledning til ubeskyttede aziridiner."

Den nye metode bygger på en metode, der blev introduceret for tre år siden af ​​Kürti og hans kolleger og rapporteret i Science. Denne artikel beskrev en måde at fremstille aziridiner direkte fra olefinforbindelser i et enkelt trin og under milde forhold, men transformationen tog i nogle tilfælde dage og efterlod et giftigt biprodukt. (Olefiner består kun af brint og kulstofatomer og produceres i enorme mængder af olieindustrien via krakning af kulbrinter.)

Det nye arbejde strømliner processen og eliminerer toksiciteten, sagde Kürti. "Vi bringer et virkelig billigt og let tilgængeligt reagens ind, hydroxylamin O-sulfonsyre, og bruge det som en elektrofil nitrogenkilde til olefinaziridineringsreaktioner, " han sagde.

Fordelene ved one-pot processen omfatter evnen til at producere aziridiner ved stuetemperatur på så lidt som et par timer og med en lille mængde katalysator, han sagde. Det eneste biprodukt af processen er et miljøvenligt og vandopløseligt sulfat.

De resulterende molekyler er også stereospecifikke, sagde Zhou. "Stereospecificitet betyder, at hvis man tager en olefin ind i en reaktion med en strengt defineret dobbeltbindingsgeometri (cis- eller trans), at geometrien vil være fuldt bevaret i slutningen af ​​processen."