Adgang til DNA i cellernes kraftcenter til behandling af sygdom

For første gang, der er lavet en syntetisk forbindelse, der kan binde til DNA i cellernes energikraftværker, undertrykke et gen forbundet med nerve- og muskelsygdomme.

Pyrrol-imidazolpolyamider (PIP'er) er forbindelser, der kan læse specifikke DNA-sekvenser inde i levende celler og dæmpe sygdomsfremkaldende gener. De forhindrer proteiner, kaldet transkriptionsfaktorer, fra binding til specifikke dele af DNA-strengen, dermed undertrykke transkriptionen af ​​DNA til RNA.

Det meste DNA findes i kernen. Men mitokondrier, cellens kraftværker, også vært for en lille mængde DNA. PIP'er er i stand til at krydse kernemembranen for at binde til nuklear DNA, men er ude af stand til at krydse mitokondriemembranen.

Et hold, ledet af Ganesh Pandian Namasivayam, fra Kyoto University's Institute for Integrated Cell-Material Science (iCeMS) lykkedes med at omdirigere PIP til at krydse mitokondriemembranen, så den kan få adgang til dets DNA og ændre gentransskription.

De opnåede denne komplekse bedrift ved at komplementere PIP med et 'mitochondria-penetrating peptide' (MPP), som er i stand til at overvinde mitokondriernes energibarriere. Den MPP-konjugerede PIP kaldet MITO-PIP blev designet til at blokere et specifikt bindingssted for mitokondriel transkriptionsfaktor A (TFAM). TFAM er afgørende for mitokondriemetabolisme og energisyntese, spiller en rolle i transskriptionen af ​​et gen kaldet ND6, siger Takuya Hidaka, undersøgelsens første forfatter.

Holdet fandt, at en TFAM-hæmmende MITO-PIP selektivt læste en mitokondriel DNA-sekvens og forårsagede en 60% til 90% reduktion i ekspressionen af ​​ND6, afhængig af den anvendte koncentration. Holdet mærkede derefter MITO-PIP'erne med et molekyle, der fluorescerer, når det udsættes for lys og, ved hjælp af specielle mikroskoper, bekræftet, at de lokaliserede sig inde i mitokondrierne uden at være til stede i kernerne af behandlede celler.

ND6 er forbundet med flere mitokondrielle lidelser, herunder Lebers arvelige optiske neuropati, som forårsager tab af centralt syn, mitokondriel myopati, muskelsvaghed, anfald og indlæringsvanskeligheder. Derfor, kemisk kontrol over sådanne sygdomsassocierede gener har klinisk potentiale i mitokondriel genterapi. "Vi planlægger at udvikle en avanceret version af MITO-PIP'er, der kun kan identificere og lokalisere inde i syge mitokondrier, " siger Ganesh.

"Vores proof-of-concept-studie giver en frisk platform, der åbner nye veje for DNA-baserede funktionelle ligander, der er i stand til at ændre mitokondriegenomet på en sekvensspecifik måde, " konkluderer hovedforskeren Hiroshi Sugiyama. Undersøgelsen blev offentliggjort i Journal of the American Chemical Society .