Hvordan receptorer for medicin virker inde i celler

G-proteinkoblede receptorer er hovedmålet for et stort antal lægemidler. Würzburg-forskere har nu været i stand til at vise mere præcist, hvordan disse receptorer virker i cellens indre.

Det menneskelige genom koder for hundredvis af G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er). Disse udgør den største gruppe af receptorer, gennem hvilke hormoner og neurotransmittere udøver deres funktioner på vores celler. Derfor, de er af højeste betydning som lægemiddelmål:omkring halvdelen af ​​alle ordinerede lægemidler virker på disse receptorer - og derfor hjælper GPCR'er i behandlingen af ​​udbredte sygdomme såsom hypertension, astma eller Parkinson.

I lang tid, videnskabsmænd var overbevist om, at GPCR'er sidder på celleoverfladen og kun derfra påvirker cellens aktivitet via aktivering af forskellige intracellulære signalkaskader. Denne tro er blevet rystet af en række nyere undersøgelser. Disse undersøgelser tyder på, at GPCR'er også er aktive i cellens indre. Forskere ledet af professor Davide Calebiro fra Institut for Farmakologi og Toksikologi og Bio-Imaging Center ved Universitetet i Würzburg har nu givet vigtig støtte til denne teori. Resultaterne af deres arbejde præsenteres i det aktuelle nummer af tidsskriftet Naturkommunikation .

I forenklede vendinger, G-protein-koblede receptorer sidder ved cellemembranen og venter på, at et hormon eller neurotransmitter binder sig og derved aktiverer dem. Signalet transmitteres derefter inde i cellen, hovedsageligt gennem produktionen af ​​en intracellulær second messenger såsom cyklisk adenosinmonophosphat (kort cAMP). Denne anden budbringer, på tur, er involveret i reguleringen af ​​et stort antal cellefunktioner, såsom gentranskription og celledeling.

Receptorer er også aktive i cellens indre

"Den første indikation af, at GPCR'er også initierer produktionen af ​​cAMP i cellens indre, kom fra to undersøgelser af typiske proteinhormonreceptorer, " siger Davide Calebiro. Han og hans team var ansvarlige for en af ​​disse undersøgelser; de havde undersøgt en receptor vigtig for produktionen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner - den såkaldte thyreoidea-stimulerende hormon (TSH)-receptor. "Disse undersøgelser viste uafhængigt, at GPCR'er er i stand til at fremkalde et sekund, vedvarende fase af cAMP-produktion i cellens indre, " sagde Davide Calebiro. Faktisk, dette fænomen viste sig at være "biologisk relevant." Imidlertid, den nøjagtige mekanisme var stort set ukendt.

Med deres seneste undersøgelse, forskerne fra universitetet i Würzburg, sammen med kolleger fra University of Birmingham, er lykkedes med at tyde, hvad der sker i cellens indre. Som storspiller, de identificerede trans-Golgi-netværket (TGN), et netværk af tubuli og vesikler forbundet med Golgi-komplekset. Dette er cellerummet, hvor nysyntetiserede proteiner sorteres i forskellige transportvesikler, der fører dem til deres endelige subcellulære placeringer. "Vores nye data viser, at TGN er en vigtig intracellulær platform for aktiviteten af ​​G-protein-koblede receptorer, " siger Davide Calebiro. Ifølge forskerne, deres undersøgelse afslører en ny mekanisme, der forklarer virkningerne af GPCR-signalering i cellens indre.

Mekanismen for GPCR-signalering i cellens indre

Den nyligt beskrevne mekanisme for GPCR-signalering inde i skjoldbruskkirtelceller kan rekapituleres som følger:ved TSH-binding, TSH-receptorer optages af cellerne (internaliseres) og transporteres til trans-Golgi-netværket. der, receptorerne inducerer produktionen af ​​cAMP og aktiverer et andet enzym - proteinkinase A. Da disse hændelser sker i umiddelbar nærhed af kernen, hvor cellens genetiske information er lagret, de modificerer gentranskription.

"Denne undersøgelse repræsenterer et væsentligt skridt fremad, " bekræfter Davide Calebiro med tillid, da den præsenterer en ny model, der er i stand til at forklare, hvordan GPCR'er fungerer inde i vores celler. Disse nye resultater kan "føre til udviklingen af ​​innovative lægemidler til en række humane sygdomme, der specifikt målretter mod optagelsen af ​​receptorer eller deres funktion i TGN."