Zinktransportør nøgle til bekæmpelse af kræft i bugspytkirtlen og mere

Når sporstoffer stiger til giftige niveauer, der sker dårlige ting.

Patienter, der lider af Alzheimers og Parkinsons sygdom, har betydeligt højere niveauer af zink og jern i deres hjerner end raske patienter. Dem med bugspytkirtelkræft har en usædvanlig høj mængde af en specifik zinktransportør. Så, at kontrollere disse niveauer kunne være en effektiv plan for angreb mod disse sygdomme og andre, sagde Jian Hu, Michigan State University biokemiker.

Hu og et hold af MSU-forskere har afsløret en nøglestruktur af en molekylær maskine, en ZIP zink transporter. Kortlægning af kernen af ​​en bakteriel ZIP - en anden fejret først af Hu's laboratorium - afslører dens rammer og mekanismer, der er almindelige i ZIP-familien bestående af, som omfatter tusindvis af metaltransportører.

Det menneskelige genom koder for i alt fjorten ZIPs, og mange af dem er forbundet med sygdomme. Opdagelsen, offentliggjort i det aktuelle nummer af Videnskabens fremskridt , giver medicinalvirksomheder mål for at teste nye lægemidler.

"ZIP4 er afvigende overudtrykt i bugspytkirtelkræftceller, men det er ikke til stede i normalt bugspytkirtelvæv, " sagde Hu. "Dette, og ved at ZIP4-mutationer også fører til en dødelig genetisk lidelse, gør ZIP4 til et primært lægemiddelmål, der muligvis kan hjælpe patienter, der lider af mange sygdomme."

Den genetiske lidelse, Acrodermatitis Enteropathica, er en sjælden, men dødelig tilstand forårsaget af alvorlig zinkmangel. En tidligere opdagelse fra Hu's laboratorium afslørede ydersiden af ​​ZIP4's struktur, eller dets ekstracellulære domæne, der fungerer som et tilbehør, der gør maskineriet mere effektivt.

"Men uden at kende kernens strukturelle information, vi ved ikke helt, hvordan tilbehøret virker, " sagde Hu. "Vi ser nu, at det transmembrane domæne er kernen i maskinen, der udfører zinktransport."

Holdets struktur afslører en hidtil uset fold for membrantransportere, indebærer en unik transportmekanisme.

"Dette adskiller ZIP-familien fra enhver anden kendt transportørfamilie, " sagde Hu.

Løsning af krystalstrukturen førte også til et overraskende fund. Undersøgelse af den molekylære arkitektur afslørede to metalioner fanget halvvejs gennem membranen, danner et binukleært metalcenter.

"Det er ret usædvanligt, fordi det ligner de katalytiske centre i nogle metalloenzymer, men tilsyneladende er ZIP'erne ikke enzymer, "Hu sagde. "At afklare funktionen af ​​det binukleare metalcenter er et af vores primære mål i fremtidige undersøgelser."

Hu har dedikeret meget af sin karriere til at studere zink og andre sporstoffer, da de er essentielle for livet. Zink er det næstmest almindelige sporstof bag jern. Ved at dechifrere, hvordan kroppen opretholder de rigtige niveauer og udforske virkningerne, når disse elementer går skævt, han håber at låse op for mekanismerne bag menneskelige ZIPs hemmeligheder i deres mange kritiske roller.

"I det lange løb, vi håber, at vores undersøgelse vil bidrage til opdagelsen af ​​ZIP-hæmmere for bugspytkirtelkræft og andre ødelæggende sygdomme, " sagde Hu.