Når HIV-medicin ikke samarbejder

Udtrykket "synergi" har fået et ry som et overbrugt buzzword, men det har en kvantificerbar definition i farmakologi. To lægemidler anses for synergistiske, når deres effektivitet, når de bruges sammen, er større end summen af ​​deres virkninger alene. Det er, et lægemiddel, der er synergistisk med et andet, udfører ikke bare en gavnlig funktion i sig selv, men får det andet stof til at udføre sin funktion bedre.

Forskere ved Thomas Jefferson University, der studerer kombinationer af stoffer mod HIV, har opdaget, hvorfor nogle stoffer nogle gange virker synergistisk, men nogle gange ikke gør. Papiret, der beskriver deres forskning, vil blive offentliggjort i 6. oktober-udgaven af Journal of Biological Chemistry .

Anden linje HIV-medicin, anvendes efter førstelinjebehandlinger har slået fejl, målrette flere forskellige trin i den proces, hvorved virussen trænger ind i menneskelige T-celler. På grund af de særlige trin og proteiner, de målretter mod, to typer af disse stoffer, kaldet co-receptorantagonister og fusionshæmmere, forventes at være synergistisk. Men flere tidligere undersøgelser har givet modstridende resultater:nogle gange var disse lægemiddelklasser faktisk stærkt synergistiske, men nogle gange viste de ingen synergi overhovedet.

Co-receptorantagonister som maraviroc (markedsført under varemærket Selzentry) binder til receptorer på værtsceller kendt som co-receptorer. Fusionshæmmere som enfuvirtid (markedsført som Fuzeon), binder til et viralt protein kaldet gp41, når det er i en bestemt overgangsfase. For at forstå, hvorfor disse lægemidler ikke altid synergerer som forventet - og for at få en bedre forståelse af trinene i HIV-infektionsprocessen - anvendte lektor i biokemi og molekylærbiologi Michael Root og hans daværende kandidatstuderende Koree Ahn forskellige doser maraviroc og enfuvirtid til celler og vira med lidt forskellige genetiske sekvenser.

"Vi fandt ud af, at mange forskellige faktorer er vigtige for at [afgøre], om der er en synergistisk interaktion mellem disse to klasser af inhibitorer eller ej, " sagde Ahn.

Den første faktor var styrken af ​​bindingen mellem enfuvirtid og gp41, som kan variere afhængigt af mutationer i det virale gen, der koder for gp41. Hvis sekvensen af ​​gp41-proteinet var sådan, at enfuvirtid bandt meget tæt til det, derefter virkede enfuvirtid og maraviroc synergistisk. Men jo svagere bindingen er, jo svagere er synergien mellem de to stoffer.

Implikationen af ​​dette fund er, at når virusproteiner udvikler sig for at undgå at binde lægemidler, det påvirker ikke kun effektiviteten af ​​det pågældende lægemiddel; det påvirker også, hvor meget dets virkninger "boostes" af andre stoffer. Dette er dårlige nyheder for patienter, fordi tilføjelse af synergistiske lægemidler til et behandlingsregime menes at være en måde at bekæmpe tab af lægemiddeleffektivitet.

Den anden faktor, der påvirker synergien, var tætheden af ​​co-receptorer på værtsceller, som kan variere betydeligt mellem patienter. "Nogle [patienter] kan have meget høje niveauer af [co-receptorer] på deres T-lymfocytter, og disse patienter ville se robust synergi mellem disse to klasser af lægemidler, " sagde Root. "En anden person kan have lavere niveauer af co-receptorer på celleoverfladen, og har derfor ikke så robust synergi, eller slet ingen."

Sammen, disse resultater tyder på, at variation i vira og hos patienter skal overvejes, når man forudsiger effektiviteten af ​​lægemiddelkombinationer, herunder nyudviklede co-receptorantagonister og fusionshæmmere. Papiret af Ahn og Root foreslår matematiske modeller for at gøre netop dette.

"Du skal bruge disse [stoffer] med forsigtighed, " sagde Root. "Drug resistens kan opstå med begge, og når modstand dukker op, mister du den ekstra fordel ved synergi."