Syntetiske receptorer kan omkoble cellefunktioner og minimere bivirkninger

En af udfordringerne ved moderne farmakologi er specificitet. På trods af terapeutiske virkninger, medicin kan ofte have bivirkninger. Det biologiske grundlag for dette har at gøre med de proteiner og receptorer, som lægemidlet retter sig mod og binder til. Mange målreceptorer er forbundet med mere end én biokemisk vej eller mere almindeligt, lægemidlet er ikke specifikt nok til udelukkende at binde én bestemt receptor.

En løsning er at udvikle kunstige målreceptorer, der kun aktiveres af ligander, der ikke findes nogen steder i cellen. Tanken er, at når "installeret" i en celle, disse kunstige receptor-ligand-par vil kun aktivere én biokemisk vej – nogle gange en helt ny – uden at forstyrre cellens øvrige funktioner.

Området har hovedsageligt fokuseret på cellereceptorer, og især dem, der er placeret på cellemembranen. Disse receptorer har et enormt biomedicinsk og farmakologisk potentiale, da de omsætter ekstracellulære signaler til specifikke intracellulære funktioner. Men fordi de ofte binder til flere intracellulære proteiner med interaktioner, der i øjeblikket ikke er særlig godt forstået, det har vist sig vanskeligt at designe syntetiske receptorer med nye signalfunktioner.

Nu, forskere i Patrick Barths laboratorium ved EPFL, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne og Baylor College of Medicine i USA har udviklet en kraftfuld beregningsmetode til nøjagtigt at modellere og konstruere syntetiske ortogonale receptor-ligand-par, der binder sammen og transmitterer biokemiske signaler i cellen med høj selektivitet.

Metoden integrerer forskellige aspekter af syntetisk beregningsbiologi (f.eks. membranproteinhomologimodellering, ligand og protein docking) med teknikker, der kan designe membranreceptor-transmitterproteinkobling, selvom der ikke er information om strukturen af ​​de forskellige komponenter eller deres interaktioner.

Forskerne testede deres metode på D2 dopamin-receptoren, som er stærkt involveret i forskellige funktioner i centralnervesystemet, såsom sansning, opførsel, og bevægelse. Ud over, D2-receptoren er også forbundet med sygdomme som Parkinsons og Alzheimers, hvilket betyder, at syntetiske dopaminreceptorer med finjusterede signalegenskaber ville være kraftfulde værktøjer til bedre at studere biokemiske signalveje og endda udvikle genterapier mod neurodegenerative sygdomme i fremtiden.

Den syntetiske receptor og dens ligand bindes sammen med høj effektivitet, og viste sig i stand til at udløse de tilsigtede funktioner i cellen uden at forstyrre dens andre, naturlige aktiviteter.

Endelig, den designede receptor udviste forskellige motiver i sin aminosyresekvens, som udvider "alfabetet" til at genkende receptorer og deres ligander.

"Denne designtilgang kan bruges til at omprogrammere cellulære funktioner i celleteknologiske applikationer, " siger Patrick Barth. "F.eks. man kunne forestille sig at designe syntetiske biosensorer, der omdirigerer immunhæmmende signaler fra tumormikromiljøer til proliferative og aktiverende cellulære funktioner. Udnyttelse af konstruerede immunceller - som kimæriske antigenreceptor-T-celler - med sådanne biosensorer vil sandsynligvis forbedre deres antitumorfunktioner og føre til kræftkontrol."