Kemikere opnår en vigtig milepæl for syntese:Fjern chiral induktion

Kemikere ved Scripps Research har adresseret en af ​​de mest formidable udfordringer inden for syntetisk kemi ved at opfinde en metode til "enantioselektiv ekstern meta-CH-aktivering, " som muliggør fremstilling af chirale molekyler, der tidligere var vanskelige eller umulige at syntetisere.

Metoden, rapporteret i dag i Natur , vil sandsynligvis blive brugt bredt til fremstilling af potentielle lægemidler og andre kemiske produkter.

"Denne nye metode skulle give os mulighed for at udforske et stort 'kemisk rum', der i det væsentlige havde været forbudt, " siger Jin-Quan Yu, Ph.D., seniorforsker og Frank og Bertha Hupp professor i kemi ved Scripps Research.

Kirale molekyler er asymmetriske, med "højre hånd" og "venstre hånd" former. Ofte har kun én af disse former (kaldet enantiomerer) den ønskede biologiske eller kemiske aktivitet, mens den anden er inert eller endda har uønskede bivirkninger - og de fleste almindelige reaktioner giver en uren, 50:50 blanding af begge dele.

Der er metoder til at omdanne et symmetrisk molekyle til et chiralt og opnå rene mængder af en enantiomer i stedet for den anden. Imidlertid, disse metoder involverer typisk vedhæftning af en reaktiv klynge af atomer kaldet en funktionel gruppe til startmolekylet på det punkt, der bliver centrum for asymmetri:det såkaldte chirale center. Den nye metode knytter en ny funktionel gruppe relativt langt fra det chirale center - en bedrift, der tidligere kun var opnået af enzymer i levende celler. Da det chirale center typisk indeholder en anden funktionel gruppe, det resulterende chirale molekyle ender med to vidt adskilte funktionelle grupper, potentielt giver unik og potent bioaktivitet.

"De chirale molekyler, vi kan lave med denne metode, kan designes til at interagere med vidt adskilte bindingssteder på et målprotein, for eksempel, " siger Yu.

Nøglen til den nye metode er et specialdesignet hjælpemolekyle, en "forbigående kiral formidler, " baseret på den organiske forbindelse norbornen. Det muliggør det afgørende trin at knytte den nye funktionelle gruppe asymmetrisk til en oprindeligt symmetrisk startforbindelse - langt fra det chirale center på den molekylære rygrad, men, ikke desto mindre, hvilket giver næsten 100 procent rene mængder af den ønskede enantiomer.

Yus team demonstrerede teknikken ved at bruge den til "fjern chiral induktion" af benzylaminer og phenylethylaminer, brede klasser af molekyler, der danner grundlaget for mange moderne lægemidler samt mange biologisk aktive forbindelser i plante- og dyreceller. De resulterende chirale molekyler omfattede typisk mere end 95 procent af den ønskede enantiomer og mindre end 5 procent af den uønskede enantiomer.

Yu og hans gruppe undersøger i øjeblikket måder at udvide omfanget af denne strategi til andre klasser af startmolekyle. De bruger også deres nye metode til at skabe store biblioteker af tidligere utilgængelige forbindelser, som kan screenes for at opdage potentielle nye lægemidler.