Hvordan keglen snegle dødelig gift kan hjælpe os med at bygge bedre medicin

Keglesnegle har inspireret mennesker i århundreder. Kystsamfund har ofte handlet deres smukke skaller som penge og lagt dem i smykker. Mange kunstnere, inklusive Rembrandt, har fremhævet dem i skitser og malerier. Nu, forskere ved National Institute of Standards and Technology (NIST) finder disse dødbringende rovdyr inspirerende, også, da de søger nye måder at kurere gamle medicinske problemer ved at bruge de giftige snegle som modeller.

"Dette er den samme gift, der bruges til at dræbe dinosaurer i 'Jurassic Park, '" siger NIST-biokemiker Frank Marí, med et grin. "Det er skræmmende ting, men den magt kunne bruges til en anden slags gavn i det virkelige liv."

Som alle NIST -forskere, Marí måler tingene. Specifikt, han måler RNA og de tilknyttede proteiner, der arbejder i havdyr. Da teknologien er blevet bedre gennem årene, han og hans team er blevet bedre i stand til at undersøge, analysere og katalogisere de molekyler, der arbejder i nogle af havets mindre kendte væsner, herunder keglesnegle. Dette år, hans laboratorium gjorde flere vigtige opdagelser om deres gift, opdagelser, der i sidste ende kan føre til udvikling af ny medicin til svære at behandle sygdomme. Ved at efterligne den måde, som disse små, stille skabninger leverer gift, videnskabsmænd kan muligvis bedre levere kure.

På en given dag, Marí kan findes gående op og ned ad rækkerne af sprudlende akvarietanke ved Hollings Marine Laboratory i Charleston, South Carolina, tjekker de 60 individuelle keglesnegle, der har levet i hans laboratorium de sidste 15 år. En gang om ugen, han og hans medarbejdere foretager en slags delikat forhandling med dem, bytte en død fisk for en dosis gift, der skal samles i et rør og opbevares til brug for igangværende videnskabelige målinger og undersøgelser.

"Keglesnegle er så usædvanlige, " siger Marí. "De er ikke rigtig som nogen anden skabning på jorden, og at arbejde med dem er næsten som at arbejde med et rumvæsen. Men det er også sjovt. Keglesneglesystemet er som en slikbutik for en som mig."

Mere end 800 arter af keglesnegle er fundet på verdensplan, mest i varmere, tropiske områder. De er tilbagetrukne, ansigtsløse skabninger og ikke aggressive, men vil stikke defensivt, når den bliver samlet op af en uvidende skalsamler. De mindste keglesnegle giver et stik, der er omtrent lige så kraftfuldt som et bidestik, men brodden fra større arter kan dræbe et voksent menneske i løbet af få timer. Den dødeligste keglesnegl menes at være "cigaretsneglen" i Indo-Stillehavet, en snegl, der er omtrent på længden af ​​en mands tommelfinger, der kan levere et giftstof, der er så stærkt, at du kun når at færdiggøre en cigaret, før du dør af dens angreb.

Selvom hans samling omfatter flere arter, Marís særlige fokusområde er den lilla keglesnegl ( Conus purpurascens ). Det er et væsen, der for det meste findes i det østlige stillehavskystvand ud for Californiens bugt ned til Peru og ud for kysten omkring Galapagos-øerne, langsomt bevæger sig langs klippebunden, hvor den bliver et par centimeter lang. Som alle snegle fra Conus slægt, disse natlige dyr er almindelige, men bliver ofte uset af afslappede strandgæster.

På trods af deres egne langsomme tendenser, disse snegle har udviklet sig til dygtigt at jage langt hurtigere dyr i mørke ved at affyre en enkelt harpunlignende tand ind i andre snegle, fisk og orme. Når først injiceret, byttet bliver øjeblikkeligt lammet og ude af stand til at komme på flugt. Sneglen trækker derefter langsomt det immobiliserede måltid ind i sin skal for at blive fordøjet, hel. Hver tand kasseres efter brug og erstattes straks af en anden. Nogle keglesnegle rejser med 20 eller deromkring af disse tænder indlejret i deres systemer, læsset og klar til at blive fyret af, når næste måltid tilfældigvis svømmer med.

I sin oprindelige stat, keglesneglegift ville åbenbart ikke være en god behandling for menneskelige lidelser. Men ved at pakke det ud lidt efter lidt og måle hver komponent på molekylært niveau, Marí og hans team har til formål at forstå og katalogisere, hvordan hvert aspekt af denne gift gør sit arbejde.

"Der er meget, vi bare lærer om dem, " siger Marí.

Hvorfor, for eksempel, er keglesneglegift i stand til at trænge ind i et andet dyrs nervesystem så hurtigt? Og hvordan lammer det et offer så effektivt? Endnu mere forvirrende, nogle individuelle lilla keglesnegle er slet ikke giftige, som Marí mener kan være relateret til udviklingsstadier hos sneglene.

Svarene på alle disse keglesneglespørgsmål kunne bruges til at skabe nye lægemidler, der bevæger sig gennem en patients krop på en hurtigere og mere effektiv måde, såsom nye typer insulin til behandling af diabetes eller bedre behandlinger for neurologiske sygdomme som Alzheimers. Nogle mener, at giftforskning kan give nye leveringssystemer til lægemidler, der har til formål at begrænse hurtige former for kræft. Andre ønsker at bruge giftens ingredienser til behandling af afhængighed. En komponent af keglesneglegift er endda blevet brugt i anti-rynkecremer, der nu er på markedet, og som sætter inflammationskraften til at virke under huden, puster ud folder og fine linjer på menneskelige ansigter.

For et papir lige udgivet i Videnskabelige rapporter , Marí og hans team brugte keglesnegletoksiner som molekylære prober til at identificere et vigtigt overlap mellem immun- og centralnervesystemet hos mennesker. Deres arbejde viste for første gang, at et klassisk toksin - et normalt forbundet med centralnervesystemet - også kan have en indvirkning på immunsystemet, hvorved nogle celler signaleres på specifikke måder, når bestemte slags keglesneglepeptider, kendt som konotoksiner, komme ind i kroppen. De nye oplysninger kan hjælpe med udviklingen af ​​terapier til udryddelse af gastrisk, bryst- og lungekræft, såvel som i bekæmpelse af tuberkulose, da alle disse sygdomme udløser overproduktion af nogle celler. I stedet for at bruge toksinet som en egentlig kur, arbejdet ville give en køreplan for bedre forståelse (og måske kontrollere) væksten af ​​uønskede celler.

For en anden undersøgelse offentliggjort for nylig i Journal of Proteomics ; og hans team arbejdede på isolering og karakterisering af et enzym i keglesneglegiften kaldet Conohyal-P1. De brugte et massespektrometer med ultrahøj opløsning, et af de mest kraftfulde værktøjer til rådighed til at identificere og tælle proteiner i en prøve. Et lignende enzym findes i både løvefisk og bigifte. Overraskende nok, det findes også i mange slags pattedyrssæd, hvor det hjælper med at svække cellevæggene i æggestokkene og lette indgangen af ​​sæden og en vellykket reproduktion.

"Vi vidste, at dette enzym var i stand til at nedbryde ekstracellulært væv, siger Mari, henviser til de yderste membraner af celler. "Vi har nu været i stand til omhyggeligt at evaluere aktiviteten af ​​enzymet, så alle kan bruge det i fremtidigt arbejde. vi har identificeret en ny undertype, som ikke havde været kendt før."

I et tredje blad, offentliggjort for nylig i tidsskriftet Neurofarmakologi , Marí og hans team vurderede toksiner i keglesneglegiften ved at teste dem på frugtfluers centralnervesystem. Selvom frugtfluen er meget forskellig fra mennesker på mange måder, dets centralnervesystem kan udgøre en fantastisk model for en lang række medicinske undersøgelser, fordi den grundlæggende struktur af celler i frugtfluehjerner ligner strukturen af ​​celler i menneskelige hjerner. Så, hvis en frugtfluehjernecelle reagerer på én måde, videnskabsmænd ved, at en menneskelig celle vil også.

Marís team ønskede specifikt at vide, hvordan konotoksiner interagerer med en række molekylære mål i deres byttes nervesystem. Lilla keglesneglegift indeholder et stort antal af disse proteinbyggesten, mere end 2, 000 af dem.

"Giften er utrolig kompleks, " siger Marí. "Vi ønskede at besvare spørgsmålet:hvilke dele kunne bruges som medicin?"

I dette tilfælde, de fandt ud af, at fluernes reaktion på injektioner af keglesneglegift primært fandt sted i de receptorer, der styrer muskelbevægelser og afhængighed. Sådanne detaljer kunne være nyttige i udviklingen af ​​nye lægemidler til Parkinsons sygdom, som ofte hærger i muskel-skeletsystemet, svække en patients evne til at kontrollere grundlæggende kropsbevægelser. Det kan også hjælpe med udviklingen af ​​effektive behandlinger for nikotinafhængighed.

"Mønsteret på en keglesnegleskal er meget smukt, " siger Marí. "Men jeg synes, biologien og biokemien er endnu smukkere, og mens vi udforsker alle de forskellige aspekter af giften, vi kan åbne alle mulige nye muligheder for medicinsk brug. Vi er endelig i stand til at knække koden."