Ny aminosyre kan føre til fremskridt på alvorlige sygdomme

Det er åbent for forskellige typer, men det søger i sidste ende et eksklusivt forhold. Den ved, hvordan man etablerer et stærkt bånd, men når det sker, det har en tendens til at udvikle en usund tilknytning, der kan forhindre en partner i at nå sit fulde potentiale.

Det er en aminosyre, og kemikere ved University of Nebraska-Lincoln designet det på den måde for at hjælpe med at kvæle førere af sygdomme som Parkinsons og kræft.

David Berkowitz og kolleger har syntetiseret en ny klasse af aminosyrer, der kan inaktivere vitamin B6-drevne enzymer - ofte kaldet PLP-enzymer - kendt for at bidrage til en række sundhedsproblemer.

"Inaktivering af enzymer af enhver type er en god strategi til fremstilling af farmaceutiske lægemidler, " sagde Berkowitz, en Willa Cather professor i kemi, hvis team detaljerede sin bedrift i Journal of the American Chemical Society .

Det gjorde forskerne, Berkowitz sagde, efter en intensiv holdindsats, der involverede "opfinde ny kemi."

Nogle terapeutiske lægemidler virker ved midlertidigt at binde sig til et enzym – en effektiv tilgang, der ikke desto mindre kræver kontinuerlige doser for at kompensere for, at processen er reversibel. Men andre, inklusive den nye aminosyre skabt i Nebraska, kan irreversibelt binde sig til et mål ved at danne en stærk molekylær binding, der forhindrer de besværlige enzymer i at fungere.

For at finpudse målretningssystemerne for sådanne lægemidler, kemikere inkorporerer normalt en kemisk gruppe i trojansk hestestil, som kun reagerer, når den når målenzymet. Alle aminosyrer har to molekylære grupper - en amin og en carboxylsyre - der stammer fra det samme centrale kulstofatom, sammen med en sidekæde, der dikterer aminosyrens funktion og adfærd i kroppen. Berkowitz' team søgte at tilføje en såkaldt (1'-fluor)vinylgruppe, som kan hjælpe med at udløse en aminosyres enzymbinding, når den når sit mål.

Ingen havde før formået at tilføje en (1'-fluor)vinylgruppe til det centrale carbonatom og samtidig bibeholde sidekæden, der styrer en aminosyres angreb.

"Vi var i stand til at bære den naturlige sidekæde ind, " sagde Berkowitz. "Så vi (kan) binde fluorvinylgruppen til enhver aminosyre, hvilket er noget af en big deal. Før du kun kunne gøre forælderen, som ikke har en sidekæde. Der var bare ingen måde at gøre dette på før.

"Der er en hel masse PLP-enzymer, du kunne forestille dig at målrette mod, men du ville forvente stor specificitet med disse forbindelser. Af samme grund som de virkelig var, virkelig svære at skabe gør dem virkelig, virkelig specifik (for et valgt enzym). Den specificitet er god til at udvikle nye lægemidler, men det er også virkelig vigtigt for grundlæggende videnskab – at give en efterforsker mulighed for at justere aktiviteten af ​​det pågældende trin i signalering og metabolisme for bedre at forstå det specifikke enzyms rolle i menneskets biologi. Det er virkelig kemisk biologi."

Forskerne satte deres design på prøve ved at knytte en (1'-fluor)vinylgruppe til en aminosyre kendt som en lysin, test derefter den resulterende inhibitorkandidat på et model PLP-enzym kaldet lysindecarboxylase. Inden for få minutter, forbindelsen inaktiverede målenzymet næsten fuldstændigt. Selv efter tre dages omfattende fortynding – en proces, der ville have vasket reversible inhibitorer væk – forblev 97 procent af de målrettede enzymer inaktive.

Hjerneflugt

Mange PLP-enzymer bidrager til produktionen af ​​neurotransmittere – kemiske budbringere, der fremmer normal hjernefunktion, men som også bidrager til neurologiske tilstande som Parkinsons sygdom og epilepsi. Dem med Parkinsons har lave niveauer af neurotransmitteren dopamin, et resultat af neuroner, der nedbrydes i hjernen. Parkinsons patienter får typisk en kombinationsbehandling af to lægemidler, hvoraf den ene låser sig på et PLP-enzym for at hjælpe den anden med at nå angrebne områder af hjernen og i sidste ende øge dopaminniveauerne.

Et andet enzym-målrettet lægemiddel, vigabatrin, kan ligeledes øge niveauet af neurotransmitteren GABA for at undertrykke de spasmer, der er forbundet med epileptiske anfald. Nyere forskning har antydet, at målretning af PLP-enzymer for at hæve GABA-niveauer også kan modvirke nydelsesreaktionen produceret af stoffer som kokain eller heroine, potentielt bidrage til indsatsen for at bekæmpe afhængighed og stofmisbrug.

"Alt dette inspirerer vores arbejde, " sagde Berkowitz. "Dette er det fantastiske ved at være en organisk kemiker:Du kommer til at tænke på ting, som ingen nogensinde har set før, tegne det op på tavlen, og så gå i laboratoriet og faktisk lave det.

"Det er meget tilfredsstillende at kunne holde noget i hænderne, som du har tegnet på et ark papir - og så se, at det rent faktisk virker."