Omdannelse af fibriller til krystaller

Et internationalt team af forskere har opdaget en ny form for overgang i proteinfoldning:amyloidkrystaller dannet af amyloidfibriller ved et fald i energi. Krystallerne er endnu mere stabile end fibrillerne, som er ansvarlige for en række alvorlige neurodegenerative sygdomme hos mennesker.

Amyloidfibriller er berygtede for den rolle, de spiller i alvorlige neurologiske sygdomme hos mennesker, såsom Parkinsons eller Alzheimers. En udløsende faktor for Alzheimers sygdom er fejlfoldning og aggregering af proteiner som tau og ABeta. Dette forårsager dannelse af små fibriller, der derefter ophobes i hjernen. Specialister omtaler disse fibre som amyloidfibriller.

Raffaele Mezzenga, Professor i fødevarer og bløde materialer ved ETH Zürich, har brugt lang tid på at studere amyloidfibriller, som han syntetiserer i laboratoriet ud fra ikke-toksiske og spiselige forstadier, såsom valleproteinkomponenten beta-lactoglobulin. Det gør han ved at opvarme proteinerne i syre for at nedbryde den oprindelige struktur; proteinerne "denatureres" og bliver fibrøse. Flere individuelle tråde samles og snoes i en helix for at danne de modne amyloidfibriller i laboratoriet.

Under processen, valleproteinerne mister ikke kun deres oprindelige struktur, men også deres funktionalitet. I tilfælde af ugiftige fødevareproteinprækursorer, nye funktioner bygges, som er kernen i et intenst forskningsprogram i gruppen af ​​Mezzenga.

Transformation af en amyloid fibril

Et internationalt hold af amyloideksperter ledet af Mezzenga har nu gjort en fundamental opdagelse med amyloidfibriller genereret af fragmenter af proteiner fra dyr, menneskelige og sygdomsrelaterede proteinkilder, fremstillet syntetisk i laboratoriet. Opdagelsen er netop blevet offentliggjort i Naturkommunikation .

Under visse omstændigheder, fibrillerne kan omdannes til en proteinstruktur, der aldrig er blevet observeret før in vivo og sjældent observeret i in vitro undersøgelser:en amyloid krystal. Forskerne løser for første gang den fysiske mekanisme, hvorved denne overgang finder sted:dette involverer at vride fibrillen op for at danne aflange, tændstiklignende amyloidkrystaller uden behov for at udfolde og genfolde proteinet; det er, ved blot at slippe af med torsionsenergi forbundet med de snoede amyloidfibriller.

I fortiden, forskere havde kun observeret dette fænomen i reagensglasset, men uden egentlig at kunne identificere de mekanismer, der fører fra en struktur til en anden; amyloide krystaller, Ikke desto mindre, er aldrig før blevet fundet i levende celler.

For forskerholdet, det er derfor vanskeligt at sige foreløbig, hvilke implikationer opdagelsen vil få på området for amyloid-relaterede sygdomme. Mezzenga er allerede sikker, imidlertid, at resultaterne er signifikante for proteinfoldning og dannelse af amyloidfibriller:"Vores resultater kaster nyt lys over selvorganiseringen af ​​proteiner, der har en tendens til at danne amyloider, og om den mest stabile status for proteiner generelt."

Nick Reynolds, Forsker ved Swinburne University of Technology, mener endvidere, at dette arbejde vil have store konsekvenser for forståelsen af ​​de mekanismer, hvormed amyloide proteiner misfoldes og aggregeres i neurodegenerative sygdomme, i sidste ende fører til identifikation af potentielle nye veje til tidlig diagnose og behandling af disse socioøkonomisk ødelæggende tilstande.

Den mest stabile form for protein

Ja, når de først er dannet, krystallerne er sandsynligvis den mest stabile mulige form for et protein. Dette skyldes, at de har et meget lavt niveau af indre energi. Med hensyn til energilandskabet, amyloidkrystaller ligger i den dybeste dal sammenlignet med andre former for proteiner - endda lavere end amyloidfibriller, som tidligere blev anset for at være den lavest energirige og mest stabile form for protein.

Forskere har statistisk og eksperimentelt fastslået, at energi frigives, når en amyloidfibril omdannes til en amyloidkrystal. "Vores opdagelse betyder, at energilandskabet med proteinfoldning nu skal ses igen, ”siger Mezzenga.

Findes sjældent i naturen

Alligevel er situationen paradoksal set fra et statistisk fysikperspektiv, Mezzenga fortsætter:"Hvis amyloidkrystallen repræsenterer den lavest mulige energitilstand af en proteinform, så ville de fleste proteiner skulle overgå til denne struktur før eller siden." Dette skyldes et veletableret princip for statistisk termodynamik, der siger, at i et system med mange frihedsgrader, tilstanden med lavest energi er den mest sandsynlige og derfor oftest observeret. Det samme bør gælde for proteiner, derfor er det forbløffende, at amyloide krystaller aldrig er blevet fundet i naturlige systemer som celler, siger Mezzenga.

Mezzenga ser forklaringen på dette i, at celler indeholder specielle proteiner (chaperones), der hjælper proteiner med at folde korrekt. Dette er en energikrævende proces. I reagensglasset, imidlertid, hvor forskere har formået at producere amyloide krystaller direkte fra amyloid fibril precursorer, disse enzymer var ikke til stede. "Proteinfoldning i levende systemer er, trods alt, meget mere kompleks end i reagensglasset, ”siger Mezzenga.

The fundamental behaviours of amyloid fibrils are is still not entirely understood and somewhat controversial. Mezzenga hopes that his work will help to improve understanding of how proteins with a tendency to form amyloids behave and what is the natural evolution of folded protein conformations in general.