En mitokondri-målrettet fluorescerende sonde til cisplatin

NUS-kemikere har udviklet en mitokondri-målrettet fluorescerende sonde til billeddannelse i realtid af klinisk vigtigt kræftmedicin cisplatin i levende kræftcellemodeller.

Siden opdagelsen i 1965, cisplatin er blevet et af de vigtigste kemoterapeutiske midler i klinisk brug. Det indgår i en klasse af platin (II) anticancer -midler og bruges i vid udstrækning til behandling af en række maligniteter, såsom testikler, æggestokkene, lungekræft og kolorektal kræft. På trods af cisplatins styrke og udbredt brug, der er fortsat betydelige huller i forståelsen af ​​dets virkningsmekanisme. Det er generelt accepteret, at cisplatin virker ved at binde sig til genomisk deoxyribonukleinsyre (DNA) i kernen, som hæmmer ribonukleinsyre (RNA) transkription og inducerer cellulær apoptose. Imidlertid, andre cellulære komponenters rolle kan ikke udelukkes, især da mindre end 1% af cisplatin administreret resulterer i genomisk DNA-binding. Mitokondrier er tidligere blevet foreslået at være et vigtigt cellulært mål for cisplatin, fordi det indeholder unikt mitokondrielt DNA, adskilt fra dem, der findes i kernen.

Prof ANG Wee Han og hans forskerteam fra Institut for Kemi, National University of Singapore har udviklet en mitokondri-målrettet fluorescerende sonde kendt som Rho-Mito, der er i stand til at detektere tilstedeværelsen af ​​cisplatin selektivt og med god præcision i mitokondrierne (se figur (a)). Den sædvanlige metode til kvantificering af cisplatin er at måle platinindholdet i kræftceller gennem elementær analyse. Det er en besværlig proces, der involverer isolering af mitokondrier og sur fordøjelse, hvilket reducerer eksperimentel præcision. På grund af dets destruktive karakter, denne metode kan kun udføres som en enkelt måling af tidspunkter. Det er ikke i stand til at levere kontinuerlige målinger i levende celler, hvilket er påkrævet, når man studerer platinakkumulering over tid. Med Rho-Mito, gruppen var i stand til at udføre realtidsovervågning af cisplatinoptagelse i mitokondrierne for første gang i levende celler ved hjælp af fluorescensmikroskopi (se figur (b)).

Brug af Rho-Mito i deres levende-celle fluorescens billeddannelseseksperimenter, gruppen opdagede, at cisplatinakkumulering i mitokondrier reduceres betydeligt efter gennedslagning af COX17, et protein, hvis primære rolle er at transportere kobber til mitokondrier. Bemærkelsesværdigt, fald i mitokondrielle cisplatinniveauer i COX17-tømte celler korreleret med en reduktion i den samlede styrke af cisplatin. En lignende tendens blev også observeret med andre platin (II) analoger. Gennem disse laboratorieforsøg, forskerne viser, at mitokondrier er en vigtig cellulær komponent målrettet af cisplatin og andre platin (II) forbindelser.

Prof Ang sagde, "Vi mener, at Rho-Mito er et nyttigt værktøj, der kan give forskere mulighed for bedre at forstå platinbaserede lægemidlers virkningsmekanisme og bane vejen for design af mere målrettede og effektive platinlægemidler."

Bevæger sig fremad, teamet planlægger at udvide biblioteket med målsonder til forskning om lokalisering af platinbaserede lægemidler i andre cellulære rum i kræftceller.