Nyt mål for udvikling af innovative antibiotika

I en artikel offentliggjort i Naturkommunikation den 3. oktober, en gruppe videnskabsmænd fra Brasilien og Frankrig beskriver en ny strategi, der kunne være nyttig til at behandle infektion med lægemiddelresistente patogener.

Projektet har til formål at øge effektiviteten af ​​bekæmpelsen af ​​bacillus-bakterierne - disse er stavformede eller cylindriske bakterier, der omfatter flere arter, der forårsager sygdomme hos mennesker, såsom Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa og Helicobacter pylori.

"Vores resultater baner vejen for udviklingen af ​​antibiotika, der har en helt anden virkningsmekanisme end de lægemidler, der bruges i dag, sagde Andréa Dessen, koordinator for projektet. Dessen forsker ved Institut for Strukturel Biologi (IBS) i Grenoble, Frankrig, og også på National Bioscience Laboratory (LNBio) i Campinas, São Paulo -staten, Brasilien.

Ved at forbedre den videnskabelige viden om processerne i forbindelse med dannelsen af ​​bakterielle cellevægge - halvstive strukturer, der omslutter hele mikroorganismen og er essentielle for dens overlevelse - undersøgte projektet måder at gøre bakterier af bacillus-typen mere sårbare og ude af stand til at formere sig på.

"Cellevæggen er et net som et fiskenet, der hovedsageligt består af peptidoglycan, en polymeriseret blanding af sukker og aminosyrer forbundet med peptider, "Dessen forklarede. "Det beskytter bakterien mod forskelle i osmotisk tryk og sikrer, at cellen har den rigtige form. Det indeholder også forskellige virulensfaktorer [molekyler, der hjælper bakterier med at omgå immunsystemets forsvar og inficere værtsceller]."

Kort efter celledeling, visse bacilliproteiner skal bindes for at sikre, at datterceller har cellevægge med den korrekte aflange form. Denne binding danner et multiproteinkompleks kaldet elongasomet. Gruppen lykkedes for første gang med at isolere den centrale del af komplekset dannet af proteinerne PBP2 og MreC og belyse dets tredimensionelle struktur.

At gøre dette, de brugte røntgendiffraktionskrystallografi, en teknik, der består i at krystallisere proteiner og observere, hvordan krystallen spreder en stråle af indfaldende røntgenstråler. "På denne måde, det var muligt at forstå, hvordan de to molekyler interagerer og planlægge måder at hæmme denne interaktion på, "Sagde Dessen.

Det næste trin var at konstruere mutante versioner af MreC med ændringer i aminosyrerne placeret i området for grænsefladen med PBP2. In vitro -assays viste, at det modificerede protein ikke længere var i stand til at interagere med PBP2 for at danne komplekset.

Stammer af bakterien H. pylori genetisk modificeret til at udtrykke mutantproteinet MreC blev produceret via samarbejde med forskere ved Frankrigs Pasteur Institut. Gruppen fandt ud af, at når disse mikroorganismer blev anbragt i en kulturskål for at vokse, de var ude af stand til at erhverve kapselformen og døde hurtigt. "Ændringen af ​​MreC påvirkede virkelig cellevæggenes form, "Sagde Dessen." Så eksperimentet beviste PBP2-MreC-kompleksets betydning for forlængelse af væggen og overlevelse af baciller. Denne viden kan bruges til at søge molekyler, der er i stand til at afbryde interaktionen mellem disse proteiner og derved dræbe bacillen."

I princippet, strategien er kun effektiv mod arter med aflange cellevægge. Denne gruppe omfatter Acinetobacter baumannii, som Verdenssundhedsorganisationen (WHO) betragter som et af de farligste patogener i dag, fordi det har opnået resistens over for de fleste tilgængelige lægemidler. En anden stor trussel, ifølge Dissen, er arten Klebsiella pneumoniae, som også har en langstrakt. "En kvinde, der for nylig var indlagt i USA, døde af infektion af en stamme af K. pneumoniae, der er resistent over for 26 forskellige antibiotika. Problemet med lægemiddelresistente bakterier er alvorligt, og hverken regeringer eller lægemiddelindustrien har fået den rette opmærksomhed. Vi kan ikke længere ignorere det, " sagde Dessen.