En fjederbelastet sensor for kolesterol i celler

Selvom for meget kolesterol er dårligt for dit helbred, noget kolesterol er vigtigt. Det meste af det kolesterol, som den menneskelige krop har brug for, fremstilles i dens egne celler i en synteseproces, der består af mere end 20 trin. Ny forskning fra University of New South Wales i Sydney, Australien, skal offentliggøres i Journal of Biological Chemistry den 8. december, forklarer, hvordan et enzym, der er ansvarligt for et af disse trin, fungerer som en slags termostat, der reagerer på og justerer niveauet af kolesterol i cellen. Denne indsigt kan føre til nye strategier til bekæmpelse af højt kolesteroltal.

Mod midten af ​​samlebåndet for kolesterolproduktion, et enzym kaldet squalenmonooxygenase (SM) udfører en langsom kemisk reaktion, der sætter tempoet i kolesterolproduktionen. I 2011 Andrew Browns laboratorium ved UNSW opdagede, at når kolesterol i cellen var højt, SM blev ødelagt, og der blev produceret mindre kolesterol. Den nye forskning forklarer, hvordan denne sansning og ødelæggelse sker.

SM er indlejret i membranen af ​​cellens endoplasmatiske retikulum (ER), som er sammensat af fede molekyler inklusive kolesterol. Når kolesterol i cellen stiger, mere og mere af det inkorporeres i ER-membranen.

Som alle proteiner, SM er sammensat af aminosyrer, og forskellige sekvenser af aminosyrer har forskellige egenskaber. En særlig serie på tolv aminosyrer er en "destruktionskode", der fortæller cellens affaldsbortskaffelsesmaskineri at nedbryde SM-proteinet.

Browns hold viste, at under typiske forhold, ødelæggelseskoden er skjult ved at være gemt væk inde i den endoplasmatiske retikulummembran som en del af en fjederformet struktur. Ved at bruge eksperimenter i cellekulturer og med isolerede proteiner og membraner, de viste også, at denne fjederstruktur kun kunne indlejres i membraner, der indeholdt en lav procentdel af kolesterol. Når mængden af ​​kolesterol, der udgør membranen, steg, foråret sprang frem, afsløre destruktionskoden.

"Når kolesterolniveauet er lavt, denne destruktionskode er skjult i membranen som en fjederbelastet fælde, " sagde Ngee Kiat Chua, den kandidatstuderende, der ledede det nye studie. "Imidlertid, for meget kolesterol [i membranen] springer fælden, afmasker destruktionskoden." Når dette sker, cellen fortsætter med at ødelægge SM.

Forskerne spekulerer i, at fordi syntesetrinet udført af SM er afgørende for at bestemme mængden af ​​kolesterol en celle producerer, lægemidler rettet mod SM kunne bruges til at sænke kolesterol som et alternativ til de populært anvendte statiner, som målretter mod et enzym tidligere i kolesterolsyntese-samlingslinjen. Men de spekulerer også på, om den type kolesterol-responsive fjeder, de opdagede, kan bruges af andre proteiner, der er involveret i kolesterolmetabolisme, til at fornemme og justere kolesterolniveauer.

"Det strækker måske buen lidt for langt til at skabe en forbindelse fra vores lille kolesterolfjedermekanisme til stofskifteforstyrrelser, " sagde Brown. "Men vi har fundet en grundlæggende kolesterolsensormekanisme, og det er der, dette arbejde har fremmet feltet."