Tegninger for lægemidler mod kræft opdaget i bakterielle genomer

Forskere på Florida-campus ved The Scripps Research Institute (TSRI), som tidligere havde opdaget den prostatacancer-dræbende forbindelse LNM E1, har nu bragt familien af ​​LNM-molekyler endnu tættere på klinisk test ved at "mine" informationen, der er lagret i bakteriegenomer. Deres forskning tyder på, at disse skjulte gener har tegningerne til at designe nye, endnu mere effektive kræftmålrettede forbindelser.

"Dette viser vejen mod en ny terapeutisk mulighed, " siger hovedefterforsker Ben Shen, Ph.D., TSRI professor og medformand for Kemisk Institut.

Resultaterne blev offentliggjort i dag i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences .

Låser op for antitumormolekyler i naturen

Leinamycin (LNM) familien er en gruppe af forbindelser kaldet naturlige produkter, produceret af en bakterie, der lever i jorden. Indtil nu, Shen og hans kolleger kendte kun til ét medlem af LNM-familien, en forbindelse kaldet LNM. Ved at redigere bakteriens genom, Shen-laboratoriet producerede LNM E1, som de viste i 2015 kunne reagere med reaktive iltarter i prostatacancerceller, udløser døden.

"Så vi vidste, at molekylet var nyttigt, men hvad så? Vi var nødt til at lave mange varianter for at optimere effektiviteten i dyremodeller, " siger Shen.

Desværre, syntetisering af LNM E1 for at lave analoger har vist sig udfordrende på grund af forbindelsens komplicerede struktur.

Manglen på analoger fik Shen og hans kolleger til at se til naturen for at få hjælp. Heldigvis, forskere har en værdifuld ressource på TSRI's Florida campus, hvor Shen leder Natural Products Library Initiative, et bibliotek bestående af rensede naturprodukter, delvist rene fraktioner, råekstrakter og bakteriestammer indsamlet fra hele kloden, som er tilgængelige til screening.

Ved at gennemgå dette bibliotek og offentlige datasæt, holdet opdagede 49 bakterier med gener, der ser ud til at kode for medlemmer af LNM-familien. Forskerne bekræftede dette fund gennem bioinformatikanalyse og ved at isolere flere af de nyopdagede LNM-forbindelser i laboratoriet.

Med denne forskning, Shen og hans kolleger har nu en idé om den strukturelle mangfoldighed i LNM'er. De fandt ud af, at mens bakterier udviklede sig til at have LNM'er med mange af de samme egenskaber, små ændringer, såsom atomare forskelle i byggestenene i deres kernestilladser, kunne gøre nogle LNM'er mere eller mindre effektive mod kræftceller. Det næste skridt vil være at studere LMN-molekylers interaktioner med kræftceller for at finde ud af det.

Dette fund repræsenterer et stort skift i, hvordan videnskabsmænd opdager lægemiddelkandidater til naturlige produkter. Shen forklarede, at i lang tid, videnskabsmænd måtte kaste et bredt net for at opdage potentielle medicinske forbindelser, mere eller mindre tilfældigt, hos dyr, planter, bakterier og svampe. Med de mere fokuserede, genom-drevet teknik anvendt ved TSRI, videnskabsmænd kan lukke ind på mistænkte kilder til et potentielt lægemiddel mere effektivt, I dette tilfælde, udvinding af bakteriegenomer for at finde instruktionerne til fremstilling af LNM'er.

"De teknologiske fremskridt, vi har gjort, gør os i stand til hurtigt at identificere kilder til disse typer af naturlige produkter, " siger Shen. "Dette kan have en dramatisk indvirkning på pipelinen af ​​lægemiddelbly."