Proteinstruktur kan låse op for nye behandlinger for cystisk fibrose

Biokemikere ved universitetet i Zürich har brugt kryo-elektronmikroskopi til at bestemme den detaljerede arkitektur af kloridkanalen TMEM16A. Dette protein er et lovende mål for udviklingen af ​​effektive lægemidler til behandling af cystisk fibrose.

Cystisk fibrose er en alvorlig arvelig lungesygdom, som der i øjeblikket ikke er nogen kur mod. Den underliggende årsag til sygdommen er en funktionsfejl i chloridkanalen CFTR, som forhindrer udskillelse af chlorid i visse kropsceller. Dette fører til dehydrering af slimlaget i lungen. En lovende tilgang til behandling af cystisk fibrose er aktiveringen af ​​den calciumaktiverede chloridkanal TMEM16A som en alternativ vej til chloridudstrømning. Da TMEM16A udtrykkes i det samme epitel som CFTR, dets aktivering kunne genoprette hydrering af slimlaget. TMEM16A er en del af en proteinfamilie, hvis medlemmer letter strømmen af ​​negativt ladede chloridioner eller lipider hen over cellemembranen.

Struktur af en chloridkanal bestemt

Strukturen af ​​en TMEM16 scramblase, som fungerer som en lipidtransportør og spiller en vigtig rolle i blodkoagulation, var allerede kendt fra tidligere arbejde. Det er nu også lykkedes forskere ved Institut for Biokemi ved Zürich Universitet at dekryptere strukturen af ​​kloridkanalen TMEM16A. For at gøre det, teamet ledet af professor Raimund Dutzler brugte kryo-elektronmikroskopi (kryo-EM), en teknik, hvis pionerer for nylig blev tildelt Nobelprisen i kemi. "Dette membranproteins molekylære arkitektur er afgørende for målrettet udvikling af lægemidler til behandling af cystisk fibrose, "understreger Dutzler.

Opdagelse af en ny aktiveringsmekanisme

Kloridkanalen TMEM16A findes i forskellige organer i kroppen og spiller en central rolle i udskillelsen af ​​klorid i lungen, sammentrækning af glatte muskler, og opfattelsen af ​​smerte. Hvordan dets struktur adskiller sig fra nært beslægtede scramblaser af samme familie, og hvordan proteinet aktiveres af calcium, blev nu afsløret gennem en kombination af kryo-EM og elektrofysiologi. Mens dens generelle arkitektur ligner scramblases af den samme familie, der er tydelige forskelle i poreregionen placeret i hver underenhed af det dimere protein. Scramblases indeholder en membraneksponeret polar fure, som muliggør diffusion af lipidhovedgrupper hen over lipid -dobbeltlaget. I modsætning, samme sted, TMEM16A danner en timeglasformet proteinomsluttet kanal, som lukkes i fravær af calcium. Bindingen af ​​positivt ladede calciumioner i dens nærhed åbner kanalen og tillader negativt ladede chloridioner at trænge igennem membranen. "Denne aktiveringsmekanisme er unik, da de bundne calciumioner direkte ændrer strukturen og elektrostatikken i ionpermeationsporen, "forklarer Cristina Paulino, hovedforfatter af undersøgelsen.

Baner vejen for nye terapier

Resultaterne, der beskriver strukturen og funktionen af ​​TMEM16A, baner vejen for en mekanistisk forståelse af denne vigtige familie af membranproteiner, og de giver en lovende skabelon til udvikling af lægemidler til behandling af cystisk fibrose. "Stoffer, der fører til aktivering af TMEM16A, vil kompensere for defekten i udskillelsen af ​​chloridioner i lungen, "fastslår Raimund Dutzler.