Det er svært at bryde op (proteinkomplekser), men ny undersøgelse viser hvordan

En ny undersøgelse fra University of Wisconsin-Madison-forskere identificerede det strukturelle grundlag for, hvordan tætbundne proteinkomplekser brydes fra hinanden for at blive inaktiverede. Strukturen forklarer, hvorfor komplekserne er mindre aktive i nogle kræftformer og neurodegenerative sygdomme, og tilbyder et udgangspunkt for at identificere lægemiddelmål for at genaktivere det.

Når vi vokser, vores celler reagerer på stramt regulerede tegn, der fortæller dem at vokse og dele sig, indtil de skal udvikle sig til specialiserede væv og organer. De fleste voksne celler er specialiserede, og de reagerer korrekt på tegn, der fortæller dem at stoppe med at vokse. Kræft kan udvikle sig, når noget går galt med disse tegn.

En sådan "stop og specialiser" cue findes med proteinkomplekserne kendt som PP2A. Der er cirka 100 kendte PP2A -komplekser, og tilsammen anslås de at regulere næsten en tredjedel af alle cellulære proteiner. Disse komplekser består af en kerne, der er inaktiv, indtil den blandes og matcher med et af flere specificitetsproteiner for at danne tæt bundet, aktive PP2A -komplekser. Active PP2A bruger disse specificitetspartnere til at finde sine mål - typisk pro -vækstproteiner - og inaktiverer dem. PP2A er et kritisk signal, derefter, i at holde cellevækst i skak og opretholde normale neurologiske funktioner. Ikke overraskende, det er muteret i mange kræftformer og neurologiske lidelser.

"Vi ved meget om, hvordan aktive PP2A -komplekser dannes og identificerer flere og flere af deres mål i celler, men vi ved meget lidt om, hvordan de inaktiveres, "forklarer Yongna Xing, en lektor i onkologi med UW Carbone Cancer Center og McArdle Laboratory for Cancer Research og seniorforfatteren af ​​en ny undersøgelse, der blev offentliggjort i dag (22. 2017) i Naturkommunikation . "Det er et meget tæt holdt kompleks, det er næsten som en sten, men der skal være en måde at bryde det op på. "

Xings tidligere arbejde viste, at PP2A er inaktiv, når et regulatorisk protein, 4, er vedhæftet. Imidlertid, når aktive PP2A -komplekser blev udfordret med 4, de forblev aktive, hvilket betyder, at der måtte være en anden trigger, der brød komplekset fra hinanden.

I den nye undersøgelse, Xing og hendes kolleger identificerer den udløser som proteinet TIPRL. Da de udfordrede aktive PP2A -komplekser med 4 og TIPRL, komplekserne brød fra hinanden. Næste, de bestemte den tredimensionelle struktur af TIRPL med PP2A gennem en teknik kendt som røntgenkrystallografi.

"Strukturen viser, hvordan TIPRL kan angribe aktive PP2A -komplekser, selvom det har en meget lavere affinitet, end specificiteten underenheder gør for PP2A -kerne, "Xing siger." Med strukturen kunne vi identificere, hvordan TIRPL kan angribe komplekset, ændre dens udformning og sammen med 4, få det til at falde robust sammen. Det var svært at forestille sig, hvordan denne proces kunne ske uden strukturel indsigt. "

Hvis vi tænker på PP2A som en skruetrækker, resultaterne giver meget praktisk mening. Kerneproteinet er den motoriserede base, og specificitetsproteinerne - dem der blander og matcher for at hjælpe PP2A med at finde det rigtige mål - er skruehovederne. Når du vil skifte fra et Phillips-hoved til en flad skruetrækker, du smider ikke hele el -skruetrækker -komplekset og køber et nyt; hellere løser du det ene skruehoved og fastgør et andet. Tilsvarende det er energidyrt for en celle at nedbryde hele PP2A -komplekset, så TIPRLs rolle er at løsne specificitetsproteinet og genbruge PP2A -kerne.

En af de mere interessante fund fra strukturen var, hvor fleksibel TIRPL er sammenlignet med specificiteten underenheder, får forskerne til at spørge, hvordan PP2A -mutationer, der almindeligvis ses hos kræftpatienter, påvirker TIPRL -binding. Ved hjælp af enten normal eller PP2A -kerne indeholdende disse mutationer, de målte, hvor godt TIPRL og specificitetsunderenhederne kan binde sig til det. De fandt ud af, at kernemutationerne næsten ikke har nogen effekt på TIPRL -binding, men de svækker drastisk bindingen af ​​specificitetsproteiner. Disse mutationer, derefter, sandsynligvis forårsage et skift fra aktive PP2A -komplekser til den adskilte og inaktive form.

"Ved mange sygdomme, herunder kræft og neurodegenerative sygdomme, PP2A er generelt mindre aktiv, ofte på grund af mutationer, "Xing noter." Denne struktur hjælper med at forklare, hvordan disse mutationer fører til nedregulering af PP2A ved at flytte balancen mod TIPRL-induceret kompleks dissociation. "

Med strukturen i hånden, Xing forventer at være i stand til bedre at forstå cyklussen med PP2A -aktivering og inaktivering, og hvordan det regulerer cellevækst.

"For eksempel, aktiv PP2A er kendt for at hæmme K-ras, et protein, der driver vækst i mange tumorer og i øjeblikket ikke har nogen gode kliniske hæmmere, "Siger Xing." Hvis du kan finde en måde at genaktivere PP2A på, det kan være meget vigtigt i behandlingen af ​​disse kræftformer. "