Opdagelse af, hvordan mennesker oplever lugten af ​​død, kan redde liv

"Og himlen så på det fantastiske kadaver
Blomstrer som en blomst.
Så forfærdelig var stanken, at du troede
Du ville besvime på græsset.
Slagfluerne summede rundt i den skøre mave,
Hvorfra udgik sorte bataljoner
Af maddiker, som sivede ud som en tung væske
Hele tiden de levende splintringer. "

Dette digt blev skrevet af Charles Baudelaire i 1857, da forskerne ikke rigtig vidste, hvad lugten af ​​død var. Måske har Baudelaires morbide nysgerrighed inspireret den tyske læge Ludwig Briegers arbejde, som et par årtier senere for første gang beskrev de vigtigste kemiske forbindelser, der er ansvarlige for lugten af ​​"rådnende kød" - en blanding af putrescine og cadaverine.

Men hvordan mærker mennesker egentlig denne frygtindgydende lugt? Vores nye undersøgelse, udgivet i PLOS Computational Biology , har nu afsløret de biokemiske detaljer. Mærkeligt nok, resultaterne kan muligvis hjælpe med at behandle alvorlige humørsygdomme såsom depression.

I de seneste år, lugten af ​​død er blevet et vigtigt efterforskningsemne på grund af dets potentiale til at blive brugt som et retsmedicinsk værktøj. Dens nøjagtige sammensætning og intensitet kunne hjælpe med at skelne mennesker fra dyrerester - og endda bestemme dødstidspunktet. Sådanne oplysninger kan bruges, når man træner hunde til sporing af menneskelige efterladenskaber.

Vores lugtesans er afhængig af påvisning af luftbårne molekyler. Proteiner, der tilhører en stor familie-G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er)-gør dette ved at registrere molekyler uden for cellen og aktivere fysiologiske reaktioner. Dette omfatter ikke kun lugt, men også vision, smag og regulering af adfærd og humør.

Den interaktion, disse proteiner har med omverdenen, gør dem til vigtige mål for lægemiddeludvikling - omkring en tredjedel af de nuværende tilgængelige lægemidler er designet til at interagere med dem. Blandt de 800 menneskelige GPCR'er, mere end 100 er klassificeret som "forældreløse" - hvilket betyder, at vi ikke ved, hvilke molekyler de er i stand til at fornemme, og hvordan de ville interagere med dem. Som en konsekvens, deres potentiale for at udvikle nye lægemidler er særligt vanskelige at udnytte.

Men vores nye forskning har for nylig fastslået, at to af disse forældreløse børn - de menneskelige TAAR6- og TAAR8 -receptorer - er i stand til at detektere putrescin- og cadaverinmolekyler. Ved hjælp af beregningsstrategier, herunder modellering af receptorernes tredimensionelle struktur, vi afslørede præcis, hvordan de interagerer med dødens kemikalier.

Der er mange direkte anvendelser af dette arbejde. For eksempel, vi kunne designe lægemidler til at reducere følsomheden over for disse lugte for mennesker, der enten lider af øget lugtopfattelse (hyperosmi) eller arbejder i miljøer, hvor disse forbindelser er til stede. De kan også være nyttige til at udvikle en ny form for "tåregas" til kontrol af optøjer ved at skabe kunstige forbindelser, der aktiverer disse receptorer.

Bekæmpelse af depression

På længere sigt, resultaterne kan også hjælpe os med at tackle større stemningsforstyrrelser. Flere specifikke variationer i TAAR6 har tidligere været forbundet med tilstande, der påvirker en betydelig del af verdens befolkning:depression, bipolære og skizofrene lidelser. For eksempel, en variant viste sig at påvirke, hvordan folk reagerer på antidepressiva, mens en anden var forbundet med højere selvmordsrisiko.

Forskningen kan derfor hjælpe os med at udvikle en ny ikke-invasiv metode til at understøtte diagnosticering. Patienter med alvorlige stemningslidelser kunne tilbydes en "dødslugttest", hvor en unormal reaktion (oplever det enten mere eller mindre kraftigt end normalt) på disse lugtstimuli kunne indikere, at de bærer en af ​​TAAR6-varianterne, der øger modtageligheden for specifikke mentale tilstande.

Når først diagnosticeret, lider af disse tilstande kan også få specifik hjælp fra nye lægemidler - den opdagede genetiske variant kan målrettes til at lindre symptomerne på den psykiatriske lidelse. Selvom vi i øjeblikket ikke kender de nøjagtige biokemiske mekanismer, hvorved en given variant forårsager en specifik mental sundhedstilstand, vores undersøgelse er et meget nyttigt udgangspunkt for at afdække det, da det forklarer den biokemiske mekanisme involveret i interaktionen af ​​TAAR6 med eksterne forbindelser.

Det ville da være let at vurdere, hvordan tilstedeværelsen af ​​en bestemt variant ville påvirke denne interaktion. Det ville være mere udfordrende at etablere forbindelsen til dets fysiologiske respons - at hjælpe os med at forstå, hvilke forbindelser der ændrer den mentale tilstand. Imidlertid, selvom den detaljerede vej mellem lægemidlet og det endelige resultat forbliver ukendt, blot at teste dem i dyr og kliniske forsøg på mennesker kan ofte være tilstrækkeligt til at demonstrere, at de virker.

Baudelaire selv var ramt af bipolar lidelse:den store urolige digter skrev om sine tanker om selvmord og forsøgte endda at dræbe sig selv, da hans elskerinde og muse, Jeanne Duval, blev afvist af sin familie. Kunne digteren nogensinde have forestillet sig, at der inde i det rådnende kadaver, som han beskrev så levende, kan have befundet sig et middel mod hans mentale tilstand?

Denne artikel blev oprindeligt publiceret på The Conversation. Læs den originale artikel.