Den hellige gral af peptidkemi:Gør peptidaktive midler tilgængelige oralt

Peptider, korte aminosyrekæder, der styrer mange funktioner i menneskekroppen, repræsenterer et milliardmarked. Men normalt, peptidbaserede lægemidler skal injiceres. Et forskerhold ledet af det tekniske universitet i München (TUM) har nu fastslået, hvordan peptider kan designes til administration som væske eller tablet.

Peptider er korte kæder af aminosyrer. I menneskekroppen, de styrer forskellige funktioner som signalmolekyler. Kendte eksempler omfatter insulin, som omfatter 51 aminosyre byggesten og styrer metabolismen af ​​sukker, eller cyclosporin, et elleve aminosyre-peptid, der har vist sig at undertrykke organafstødning efter transplantationer.

"Peptider er fantastisk velegnede som medicin, "siger Horst Kessler, Carl von Linde Professor ved Institute for Advanced Study ved TU München. "Kroppen bruger dem allerede som signalmolekyler, og når de har gjort deres arbejde, de kan genbruges af kroppen - ingen ophobning, ingen kompliceret afgiftning. "

I hele verden, der er i øjeblikket omkring 500 peptidbaserede lægemidler i kliniske forsøg. En håndfuld peptidmediciner er allerede kommanderende i milliarder. Men det faktum, at de ikke kan administreres som tabletter, er en afgørende ulempe for næsten alle stoffer i denne kategori. Da proteiner er en vigtig del af kosten, maven og tarmene rummer utallige enzymer, der bryder peptidbindinger. Ingen medicin baseret på umodificerede peptider ville have en chance for at overleve passagen gennem mave -tarmkanalen.

Selv når passende modificerede peptidforbindelser når det intakt gennem maven, en anden forhindring venter dem:Tarmvæggens celler forhindrer deres absorption i blodet. Derfor administreres disse former for aktive midler generelt kun ved injektion. Teamet nærmede sig oprindeligt disse udfordringer ved hjælp af et ringformet modelpeptid. Den omfattede seks molekyler af den enkleste aminosyre, alanin. Forskerne brugte det til at undersøge, hvilken effekt erstatning af hydrogenatomer i peptidbindinger med methylgrupper har på oral tilgængelighed.

Dette resulterede i over 50 variationer. Cellulære test af samarbejdspartnere i Israel viste, at kun specifikke peptidvarianter absorberes meget hurtigt. "Det ser ud til, at cykliske hexapeptider med en specifik struktur er i stand til at bruge et eksisterende transportsystem, "siger professor Kessler. Teamet valgte integrinreceptorer, der styrer en række funktioner på celleoverfladen som et mål for deres peptider. En sekvens af de tre aminosyrer arginin, glycin og asparaginsyre er nøglen til docking ved disse receptorer. Kesslers kolleger inkorporerede nøglesekvensen på forskellige positioner af deres modelpeptid, og dermed skabe nye varianter.

Imidlertid, både den negativt ladede sidekæde af asparaginsyre og det positivt ladede arginin viste sig at være knock-out kriterier for brug af transportsystemet. Det lykkedes ikke desto mindre at maskere de ladede grupper af begge aminosyrer med beskyttelsesgrupper. Selvom peptidet i første omgang mister sin evne til at binde til målmolekylet, hvis de rigtige beskyttelsesgrupper vælges, de adskilles igen af ​​enzymer, der er allestedsnærværende i blodet. Den farmaceutiske effekt genoprettes således ved ankomsten til deres destination.

Bevis for oral tilgængelighed

Celletest har vist, at det nye hexapeptid faktisk har en biologisk virkning. I lave doser stimulerer det væksten af ​​blodkar. Når mus fodres med det maskerede hexapeptid, effekten er den samme som hos dem, der blev injiceret med det umaskerede hexapeptid. "I fortiden, eksperter har udpeget den orale tilgængelighed af peptidbaserede lægemidler som 'den hellige gral af peptidkemi'. Vores arbejde giver en strategi til løsning af udfordringerne ved stabilitet, absorption i kroppen og biologisk effektivitet, "siger Kessler." I fremtiden vil dette vil i høj grad forenkle oprettelsen af ​​peptidmedicin, der let kan gives i væske- eller tabletform. "

Kommunikationen mellem cellerne i et legeme i de forskellige organer er en væsentlig forudsætning for eksistensen af ​​flercellede organismer. Receptorer på celleoverfladen, de såkaldte integriner, spiller en vigtig rolle her. De formidler information om en celles miljø til cellens indre.

Tumorer, for eksempel, sende vækstsignaler til blodkarceller for at holde dem i vækst og dermed sikre blodtilførslen til tumoren. Ud over, funktionssvigtende integriner er årsagen til mange sygdomme, hvilket gør dem meget interessante for farmaceutiske forskere.

Rollen som genkendelsessekvensen

Af de 24 menneskelige integriner, otte undertyper genkender en lille sekvens, der kun omfatter tre aminosyrer:arginin, glycin, og asparaginsyre (stenografi:Arg-Gly-Asp, akronym:RGD).

Denne struktur passer ind i integrinreceptoren som en nøgle. Signalmolekyler og proteiner, der har denne sekvens, udløser en reaktion af cellen. Sammen med andre aminosyrer, der spiller en anerkendelsesrolle, sekvensens rumlige struktur bestemmer, hvilken af ​​integrinerne nøglen passer til.

Farmaceutiske forskere er nu på udkig efter molekyler, der har disse genkendelsessekvenser i den passende rumlige struktur, tillader dem at udløse de samme cellereaktioner. Evnen til specifikt at målrette mod forskellige integrinundertyper er et vigtigt skridt i retning af personlig medicin, hvor alle former for kræft kan bekæmpes på et patientspecifikt grundlag.