Computermodellering af WNK-kinasehæmmere kunne tilbyde nye værktøjer til at forstå hypertension

Forskere fra North Carolina State University har modelleret og analyseret bindingsmåderne for 210 molekyler, der tidligere er rapporteret at hæmme funktionen af ​​en familie af enzymer, der er involveret i at regulere salt og blodtryk i den menneskelige krop. Deres resultater kunne hjælpe forskere med bedre at forstå de komplekse sammenhænge mellem saltregulering, hypertension og forhøjet blodtryk.

With-No-Lysine (WNK) familien af ​​enzymer er en gruppe på fire proteiner, der er involveret i blodtryk og kropsvæskeregulering. Disse enzymer er forbundet med en sjælden og alvorlig form for hypertension; imidlertid, deres individuelle funktioner er ikke godt forstået. For bedre at forstå hver enkelt enzyms rolle, forskere skal udvikle målrettede molekyler, der selektivt kan lukke deres funktion. De molekyler, der i øjeblikket er i brug, binder til alle fire WNK-proteiner, forhindrer forskere i at pirre forskelle i funktion mellem hver enkelt.

Denis Fourches, adjunkt i beregningskemi, og postdoc-forsker Melaine Kuenemann brugte computermodellering til at karakterisere, analysere og visualisere hvert af de 210 molekyler, der vides at binde til WNK-familien.

Fourches og Kuenemann skabte 3-D-modeller af alle 210 forbindelser og dockede dem i bindingslommen på hvert WNK-enzym. Derefter, de målte, hvor godt forbindelserne faktisk bandt og analyserede deres specifikke interaktioner inden for de fire forskellige bindingslommer. De udførte endda simuleringer af molekylær dynamik i realtid for at studere, hvordan disse interaktioner varierede over tid, afsløre nye måder at gøre molekyler mere selektive over for et specifikt WNK-enzym.

"Der er ikke så mange forbindelser kendt for at hæmme WNK kinasefamilien, og dem vi har binder til alle fire enzymer, " siger Fourches. "Hvis vi bedre vil forstå sammenhængen mellem disse proteiner og hypertension, vi skal identificere kemikalier, der kan lukke ned for én WNK-kinase ad gangen og dermed bedre undersøge deres individuelle funktion.

"Dette er det første studie, der forsøger at se på det 'store billede' for disse WNK-hæmmere ved hjælp af avancerede computersimuleringer. Vi håber, at vores resultater vil hjælpe lægemiddelkemikere og andre forskere med at designe nye molekyler med højere binding. styrke og selektivitet over for hver enkelt WNK-kinase."

Værket optræder i Molekylær informatik .