Fremskridt mod en ny influenzabehandling, takket være en lille justering

Dette års uventet aggressive influenzasæson minder alle om, at selvom influenzavaccinen kan reducere antallet af mennesker, der får virussen, det er stadig ikke 100 procent effektivt. Forskere rapporterer, at en justering af et lægemiddel med lille molekyle viser løfte om fremtidig produktion af nye antivirale terapier, der kan hjælpe patienter, uanset hvilken stamme de er inficeret med.

Forskerne præsenterer deres arbejde i dag ved det 255. nationale møde og udstilling i American Chemical Society (ACS).

"Dette har været en dårlig influenzasæson med en meget smitsom, aggressiv belastning, og podningen ser ikke ud til at fungere godt. Det gør befolkningen, især unge og ældre, sårbare over for alvorlig sygdom eller endda død af simpel influenza, " Seth Cohen, Ph.D., siger.

Siden starten af ​​influenzasæsonen 2017-18 i oktober, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har rapporteret over 65, 735 positive test for virussen i USA, resulterer i hundredvis af dødsfald. CDC tilskriver en sådan aktiv sæson til tilstedeværelsen af ​​en bestemt stamme af virussen, influenza A H3N2. Influenzavacciner er mindre effektive mod vira af H3-typen, fordi disse patogener er mere tilbøjelige end andre stammer til at mutere, efter at vaccinen er blevet produceret. Selvom vaccinen de fleste år er yderst effektiv til at forhindre folk i at få influenza, denne H3-fejl får videnskabsmænd til at søge mere pålidelige behandlinger.

For at udvikle et antiviralt lægemiddel mod influenza, videnskabsmænd skulle finde et område inden for dens struktur, der ville vise sig sårbart. Influenzavirus er en lipid-indkapslet, negativ sans, enkeltstrenget RNA-virus, hvilket betyder, at den genetiske information, den bruger til replikation, er indeholdt i RNA-strenge, der holdes inde i en proteinskal, der er belagt med et fedtlag. I stedet for at stole på en værts ligefremme DNA-replikationsproces, som nogle andre vira gør, influenza afhænger af sit eget enzym kaldet RNA-afhængig RNA-polymerase. Så, videnskabsmænd har konsekvent fokuseret forskningsindsats på at udvikle et lægemiddel, der ville påvirke denne virale proces.

Cohen, der er på University of California, San Diego og medstifter af Forge Therapeutics, bemærker, at RNA-polymerasekomplekset forbliver konstant på tværs af mange forskellige versioner og mutationer af influenzavirussen. Derfor er det ikke sandsynligt, at enhver behandling, der er rettet mod det, lider under det problem, vaccinen står over for; nemlig H3 fejlen. Selve RNA-polymerasen er opdelt i tre underenheder. Cohen har hjemme på et metalcentreret domæne inden for en af ​​underenhederne.

"Et af de vigtigste mål har været en særlig RNA-polymerase-underenhed, som virussen bruger, " siger Cohen. "Det er et nukleinsyre-bearbejdningsprotein, der er nødvendigt for virussens livscyklus, for at det kan replikere og forplante sig, og den er afhængig af manganmetalioner." Underenheden er afhængig af to manganioner for at starte replikationen af ​​den genetiske information. Forskere har ræsonneret, at et lægemiddel, der kunne binde til manganionerne, ville lukke ned for proteinets evne til at arbejde, efterlader virussen ude af stand til at formere sig og spredes gennem kroppen. Dette kan svække eller måske helt stoppe virussen, derved behandle influenza.

Cohen har brugt de sidste to år på at afsløre, hvordan manganioner binder sig i RNA-polymerase-underenheden for at udvikle et bedre lægemiddel, der ville fungere som en skruenøgle i virusets replikationsarbejde. "Vi modificerede vores lille molekyle lægemiddel, så det ville binde til begge manganioner samtidigt, " siger han. Derefter testede han molekylet på RNA-polymeraseproteinet. "Modifikationen forbedrede stoffets styrke dramatisk i forhold til tidligere lægemidler, vi skabte, " siger han. Holdet håber på, at i de kommende måneder, det vil være lige så effektivt, når de udfordrer hele influenzavirussen med molekylet.

"Dette er en medicinsk intervention, der vil bremse virussen, hvis den ikke helt stopper den, " siger Cohen. "Medikamentet kunne potentielt fjerne virussen alene eller bare bremse dens reproduktion tilstrækkeligt, så kroppen i sidste ende kan fjerne den. Det er som at tage et antibiotikum mod en virusinfektion."