Biomimetisk kemi - DNA-mimiker overliste viralt enzym

Ikke alene kan syntetiske molekyler efterligne strukturerne i deres biologiske modeller, de kan også påtage sig deres funktioner og kan endda med succes konkurrere med dem, som en kunstig DNA-sekvens designet af Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München kemiker Ivan Huc nu viser.

Kemiker Ivan Huc finder inspirationen til sit arbejde i de molekylære principper, der ligger til grund for biologiske systemer. Som leder af en forskningsgruppe dedikeret til biomimetisk supramolekylær kemi, han skaber 'unaturlige' molekyler med definerede, forudbestemte former, der ligner de vigtigste biologiske polymerer, proteiner og DNA fundet i celler. Rygraden af ​​disse molekyler omtales som 'foldamerer' fordi, som origami mønstre, de antager forudsigelige former og kan nemt ændres. Efter at have flyttet til LMU fra sin tidligere stilling ved Bordeaux University sidste sommer, Huc har syntetiseret et spiralformet molekyle, der efterligner overfladetræk af DNA-dobbelthelixen så tæt, at bona fide DNA-bindende proteiner interagerer med det.

Dette arbejde er beskrevet i et papir udgivet i Naturkemi . Den nye undersøgelse viser, at den syntetiske forbindelse er i stand til at hæmme aktiviteterne af flere DNA-processenzymer, herunder den 'integrase', der bruges af det humane immundefektvirus (HIV) til at indsætte dets genom i dets værtscelle. Den vellykkede demonstration af effektiviteten af ​​den syntetiske DNA-mimik kan føre til en ny tilgang til behandling af AIDS og andre retrovirale sygdomme.

Det nye papir bygger på fremskridt beskrevet i to tidligere publikationer i Naturkemi offentliggjort tidligere i år. I den første af disse papirer, Huc og hans kolleger udviklede et mønster af bindingsinteraktioner, der kræves for at gøre det muligt for syntetiske molekyler at antage stabile former, der ligner de spiralformede rygrader af proteiner. I den anden, de udarbejdede de nødvendige betingelser for at knytte deres syntetiske helix til naturlige proteiner under syntese af cellulære ribosomer. "Som altid i biologi, form bestemmer funktion, " forklarer han. I den nye undersøgelse, han introducerer et syntetisk molekyle, der foldes til en spiralformet struktur, der efterligner overfladetræk af DNA-dobbelthelixen, og hvis præcise form kan ændres på en modulær måde ved fastgørelse af forskellige substituenter. Dette gør det muligt for forsøgslederen i detaljer at efterligne formen af ​​naturlig DNA-dobbelthelix, især placeringen af ​​negative ladninger. Efterligningen er så overbevisende, at den fungerer som lokkemiddel for to DNA-bindende enzymer, inklusive HIV-integrasen, som let binder til det og i det væsentlige inaktiveres.

Imidlertid, det afgørende spørgsmål er, om foldameren effektivt kan konkurrere om enzymerne i nærværelse af deres normale DNA-substrat. "Hvis enzymerne stadig binder til foldameren under konkurrenceforhold, så må efterligningen være et bedre bindemiddel end selve det naturlige DNA, " siger Huc. Og sandelig, undersøgelsen viser, at HIV-integrasen binder stærkere til foldameren end til naturligt DNA. "Desuden, selvom oprindeligt designet til at ligne DNA, Foldameren skylder sine mest nyttige og værdifulde egenskaber til de egenskaber, der adskiller den fra DNA, " påpeger Huc.

Takket være den modulære karakter af folder-design, strukturerne af disse kunstige DNA-mimikere kan let ændres, som gør det muligt at producere en bred vifte af varianter ved hjælp af den samme grundplatform. I den aktuelle undersøgelse, Huc og hans kolleger har fokuseret på enzymer, der generisk er i stand til at binde til DNA, uanset dens basesekvens. Imidlertid, det kan også være muligt at bruge foldamer-tilgangen til at udvikle DNA-mimikere, der kan blokere virkningen af ​​de mange vigtige DNA-bindende proteiner, hvis funktioner afhænger af genkendelsen af ​​specifikke nukleotidsekvenser.