Kredit:CC0 Public Domain
I løbet af de sidste år har mange bakteriestammer er blevet resistente over for eksisterende antibiotika, og meget få nye lægemidler er blevet tilføjet til antibiotika-arsenalet.
For at hjælpe med at bekæmpe dette voksende folkesundhedsproblem, nogle videnskabsmænd udforsker antimikrobielle peptider - naturligt forekommende peptider, der findes i de fleste organismer. De fleste af disse er ikke kraftige nok til at bekæmpe infektioner hos mennesker, så forskere forsøger at komme med nye, mere potente versioner.
Forskere ved MIT og det katolske universitet i Brasilia har nu udviklet en strømlinet tilgang til udvikling af sådanne lægemidler. Deres nye strategi, som er afhængig af en computeralgoritme, der efterligner den naturlige evolutionsproces, har allerede givet en potentiel lægemiddelkandidat, der med succes dræbte bakterier i mus.
"Vi kan bruge computere til at gøre meget af arbejdet for os, som et opdagelsesværktøj for nye antimikrobielle peptidsekvenser, " siger Cesar de la Fuente-Nunez, en MIT postdoc og Areces Foundation Fellow. "Denne beregningsmetode er meget mere omkostningseffektiv og meget mere tidseffektiv."
De la Fuente-Nunez og Octavio Franco fra det katolske universitet i Brasilia og Dom Bosco katolske universitet er de tilsvarende forfattere af papiret, som vises i 16. april-udgaven af Naturkommunikation . Timothy Lu, en MIT lektor i elektroteknik og datalogi, og biologisk teknik, er også forfatter.
Kunstige peptider
Antimikrobielle peptider dræber mikrober på mange forskellige måder. De trænger ind i mikrobielle celler ved at beskadige deres membraner, og en gang indenfor, de kan forstyrre cellulære mål såsom DNA, RNA, og proteiner.
I deres søgen efter mere magtfulde, kunstige antimikrobielle peptider, videnskabsmænd syntetiserer typisk hundredvis af nye varianter, hvilket er en besværlig og tidskrævende proces, og derefter teste dem mod forskellige typer bakterier.
De la Fuente-Nunez og hans kolleger ønskede at finde en måde at få computere til at klare det meste af designarbejdet. For at opnå det, forskerne skabte en computeralgoritme, der inkorporerer de samme principper som Darwins teori om naturlig udvælgelse. Algoritmen kan starte med en hvilken som helst peptidsekvens, generere tusindvis af varianter, og test dem for de ønskede egenskaber, som forskerne har specificeret.
"Ved at bruge denne tilgang, vi var i stand til at udforske mange, mange flere peptider, end hvis vi havde gjort dette manuelt. Derefter skulle vi kun screene en lille brøkdel af hele sekvensen, som computeren var i stand til at gennemse, " siger de la Fuente-Nunez.
I dette studie, forskerne begyndte med et antimikrobielt peptid fundet i guavaplantens frø. Dette peptid, kendt som Pg-AMP1, har kun svag antimikrobiel aktivitet. Forskerne fortalte algoritmen at komme med peptidsekvenser med to funktioner, der hjælper peptider med at trænge ind i bakteriemembraner:en tendens til at danne alfa -spiraler og et vist niveau af hydrofobicitet.
Efter at algoritmen genererede og evaluerede titusindvis af peptidsekvenser, forskerne syntetiserede de mest lovende 100 kandidater til at teste mod bakterier dyrket i laboratorieretter. Den bedste spiller, kendt som guavanin 2, indeholder 20 aminosyrer. I modsætning til det originale Pg-AMP1-peptid, som er rig på aminosyren glycin, guavanin er rig på arginin, men har kun ét glycinmolekyle.
Mere magtfuld
Disse forskelle gør guavanin 2 meget mere potent, især mod en type bakterier kendt som Gram-negative. Gram-negative bakterier omfatter mange arter, der er ansvarlige for de mest almindelige hospitalserhvervede infektioner, herunder lungebetændelse og urinvejsinfektioner.
Forskerne testede guavanin 2 i mus med en hudinfektion forårsaget af en type gramnegative bakterier kendt som Pseudomonas aeruginosa, og fandt, at det fjernede infektionerne meget mere effektivt end det originale Pg-AMP1-peptid.
"Dette arbejde er vigtigt, fordi nye typer antibiotika er nødvendige for at overvinde det voksende problem med antibiotikaresistens, " siger Mikhail Shapiro, en assisterende professor i kemiteknik ved Caltech, der ikke var involveret i undersøgelsen. "Forfatterne tager en innovativ tilgang til dette problem ved beregningsmæssigt at designe antimikrobielle peptider ved hjælp af en 'in silico' evolutionær algoritme, som scorer nye peptider baseret på et sæt egenskaber, der vides at være korreleret med effektivitet. De inkluderer også en imponerende række af eksperimenter for at vise, at de resulterende peptider faktisk har de egenskaber, der er nødvendige for at tjene som antibiotika, og at de fungerer i mindst en musemodel af infektioner. "
De la Fuente-Nunez og hans kolleger planlægger nu at videreudvikle guavanin 2 til potentiel menneskelig brug, og de planlægger også at bruge deres algoritme til at søge andre potente antimikrobielle peptider. Der er i øjeblikket ingen kunstige antimikrobielle peptider godkendt til brug hos mennesker.
"En rapport bestilt af den britiske regering anslår, at antibiotika-resistente bakterier vil dræbe 10 millioner mennesker om året i år 2050, så det er af stor interesse at komme med nye metoder til at generere antimikrobielle stoffer, både fra et videnskabeligt perspektiv og også fra et globalt sundhedsperspektiv, " siger de la Fuente-Nunez.