Forskere opdager ny mekanisme for antibiotikaresistens ved spedalskhed og tuberkulose

Et forskerhold fra Virginia Tech i samarbejde med forskere fra University of Missouri-Columbia har opdaget en mekanisme, der er ansvarlig for antibiotikaresistens i de bakterier, der forårsager tuberkulose og spedalskhed.

Viden om denne mekanisme vil i sidste ende give forskere mulighed for at designe mere effektive lægemidler til behandling af disse sygdomme.

Disse resultater blev for nylig offentliggjort i tidsskriftet Biokemi .

Rifampicin, et populært antibiotikum, der bruges til at behandle tuberkulose og spedalskhed, virker ved at forhindre bakterier i at vokse. Imidlertid, lægemidlet bliver mindre effektivt som Mycobacterium tuberculosis, bakterier, der forårsager tuberkulose, og Mycobacterium leprae, bakterier, der forårsager spedalskhed, udvikle resistens.

Denne resistens opstår til dels, fordi bakterierne har et bestemt enzym, kaldet rifampicin monooxygenase, der inaktiverer rifampicin ved kemisk at modificere dets struktur.

Pablo Sobrado, en professor i biokemi ved College of Agriculture and Life Sciences, og hans team arbejdede i samarbejde med biokemiker John Tanner og postdoc Li-Kai Liu ved University of Missouri-Columbia for at opdage, at rifampicin monooxygenase omdanner rifampicin fra en cyklisk eller ringform til en lineær form. Når rifampicin er i denne lineære form, det er ikke længere effektivt til at dræbe bakterierne.

"Denne opdagelse er spændende, fordi den er altafgørende for lægemiddeldesign, " sagde Sobrado, en tilknyttet Fralin Life Science Institute og Virginia Tech Center for Drug Discovery. "Det kan hjælpe forskere med at designe nye rifampicinanaloger, der er mere effektive, fordi de ikke er modtagelige for inaktivering af dette bakterielle enzym."

Medlemmer af Sobrados team, der hjalp med at identificere mekanismen, inkluderer Yumin Dai, i øjeblikket seniorforsker ved Institut for Kemi i College of Science, og besøgende kandidatstuderende Heba Abdelwahab fra Damietta, Egypten. I en tidligere undersøgelse, Abdelwahab beskrev rifampicinmonooxygenases atomare og molekylære struktur ved hjælp af røntgenkrystallografi.

I denne nylige undersøgelse, finansieret med et tilskud fra National Science Foundation, Sobrados team brugte røntgenkrystallografi, NMR-analyse, og massespektroskopi for at identificere den kemiske modifikation af rifampicin ved rifampicinmonoxygenase. Før dette fund, forskere vidste, at rifampicinmonoxygenase inaktiverede rifampicin, men de forstod ikke hvordan.

"Antibiotikaresistens er et problem under udvikling, som i høj grad påvirker folkesundheden, " sagde Abdelwahab. "Vores undersøgelser har vist, hvordan dette enzym deaktiverer rifampicin. Vi har nu en plan for at hæmme dette enzym."

Dai, der udførte denne forskning som postdoc i Sobrados laboratorium, tilføjet, "baseret på forståelse af denne mekanisme, Det næste trin i forskningen kan fokusere på at udvikle forskellige enzymhæmmere for at behandle antibiotikaresistens, såsom strukturelt forenklede rifampicin-efterligninger, der ville fungere som konkurrencehæmmere."

Lægemiddelforskere kan også begynde at designe forbedrede former for rifampicin via syntetisk modifikation, der ikke er modtagelige for kemisk modifikation af det bakterielle enzym, der er målrettet mod det.

Mens det kan behandles, tuberkulose og spedalskhed er sygdomme, der udgør en trussel mod børn, de ældre, mennesker i udviklingslande uden adgang til tilstrækkelig sundhedspleje, og andre med nedsat immunforsvar. Ifølge Centers for Disease Control and Prevention, mere end 10 millioner mennesker verden over var syge af tuberkulose i 2016. Hyppigheden og forekomsten af ​​spedalskhed er meget mindre; globalt, mindre end ét tilfælde pr. 10, 000 mennesker rapporteres hvert år, og 96 procent af disse tilfælde er fra udviklingslande.