Simulering af AsqJ-enzymet åbner op for nye muligheder for farmaceutisk kemi

Praktisk talt alle biokemiske processer involverer enzymer, der fremskynder kemiske reaktioner. Et forskerhold fra det tekniske universitet i München (TUM) har nu for første gang dechifreret den molekylære mekanisme af enzymet AsqJ. Deres resultater kan åbne op for nye muligheder i produktionen af ​​farmaceutisk aktive molekyler.

Uden enzymer, naturen ville gå i stå. Disse små molekyler fremskynder biokemiske reaktioner eller gør dem mulige i første omgang. Men hvordan sker det på et molekylært niveau? "At forstå den nøjagtige funktion af enzymer er en af ​​de største udfordringer i moderne biokemi, " siger Ville Kaila, Professor i beregningsmæssig biokatalyse ved det tekniske universitet i München.

Forskerholdet ledet af Ville Kaila og Michael Groll, Professor i biokemi ved det tekniske universitet i München, har, for første gang, dechiffrerede mekanismen for enzymet aspoquinolon J (AsqJ), en dioxygenase, der aktiverer kulstofbindinger med oxygen.

Enzymet AsqJ er særligt spændende, da det katalyserer en kaskade af kemiske reaktioner, der i sidste ende fører til dannelsen af ​​antibakterielle forbindelser. Det blev opdaget for kun få år siden i Aspergillus nidulans svamp. Forskerne kombinerede forskellige metoder til at afsløre hemmelighederne i enzymet:For det første, Alois Bräuer og prof. Michael Groll brugte røntgenkrystallografi til at bestemme molekylets tredimensionelle atomstruktur. Sophie Mader og Ville Kaila brugte derefter denne information til at udføre kvantemekaniske simuleringer på dets biokemiske processer.

"Vores beregninger illustrerer, hvordan enzymet katalyserer dannelsen af ​​quinolonalkaloid, " rapporterer Kaila. "Små detaljer har fantastiske effekter:En lille ændring i underlaget, som fjernelse af en lille kemisk gruppe, er tilstrækkeligt til praktisk talt at stoppe reaktionen."

Næste, holdet designede beregningsmæssigt en ny variant af enzymet, der katalyserer dannelsen af ​​quinolonalkaloider med det modificerede substrat. Dette nye enzym blev eksperimentelt produceret i bakterier og testet for dets funktionalitet. "Resultaterne var imponerende:den forventede reaktion fandt sted efter kun et par sekunder, " husker Bräuer.

"Dette eksperiment viser, at vores metode virker og også er egnet til at repræsentere funktionaliteten af ​​andre enzymer på molekylært niveau, " siger Ville Kaila. Enzymdesign er stadig på et grundlæggende niveau, men det har et enormt potentiale. I fremtiden, vi kunne sigte mod beregningsmæssigt at designe medicinske lægemidler, for eksempel.

"Arbejdet viser, at vores metode er nøjagtig og også velegnet til at studere funktionaliteten af ​​andre enzymer på molekylært niveau, " siger Ville Kaila. Enzymdesign er stadig grundforskning - men det har et enormt potentiale. Et mål med fremtidig forskning vil være at designe enzymer i en computer til, for eksempel, producere nye lægemidler.