Forskning kunne minimere uønskede bivirkninger i nye lægemidler

Opioider lindrer smerter, men kan forårsage respirationssvigt og død ved overdosering. Antipsykotiske lægemidler kan hjælpe mennesker med at klare psykiske sygdomme, men muskelspasmer kan være en invaliderende bivirkning. Hvad hvis vi kunne designe lægemidler, der bevarer deres ønskværdige egenskaber med færre bekymrende ulemper?

Ron Dror, en lektor i datalogi ved Stanford, ledet et internationalt forskerhold, hvis undersøgelse - offentliggjort 2. maj i Natur – kombinerer computersimuleringer med laboratorieforsøg for at udforske netop det. Holdet fokuserede på de molekylære veje i celler, der kontrollerer både de gode og dårlige virkninger af omkring halvdelen af ​​al almindelig medicin.

De pågældende proteiner, kendt som G-protein-koblede receptorer eller GPCR'er, sidde på ydersiden af ​​celler, afventer biokemiske signaler, der fortæller celler, hvordan de skal opføre sig. Disse signaler er normalt biologiske molekyler, der cirkulerer i blodet, men kan også omfatte mange stoffer. Når et af disse signaler låses på en GPCR, det starter en række molekylære ændringer i cellen, der styrer en lang række funktioner - tænder eller slukker for gener, sige, eller blokering af aktiviteten af ​​andre proteiner.

Nature-papiret fokuserer specifikt på forholdet mellem GPCR'er og en familie af molekyler kaldet arrestiner, som er blandt de proteiner GPCR'er aktiverer. Denne interaktion udløser de gavnlige virkninger af mange lægemidler, men det resulterer også i skadelige bivirkninger for andre.

"Vi vil have det gode uden det dårlige - mere effektive lægemidler med færre farlige bivirkninger, " sagde Dror. "For GPCR'er, Det handler ofte om, hvorvidt stoffet får GPCR til at stimulere arrestin eller ej."

Molekylære danse

Forskere har længe vidst, at GPCR'er har to dele - en fyldigere, rundere kerne og en lang, smal hale. Tanken havde været, at halen er ansvarlig for at aktivere arrestin.

Drors team har opgraderet denne antagelse ved at udvikle computermodeller, der er sofistikerede nok til at simulere mange forskellige mulige interaktioner mellem GPCR'er og arrestiner. Disse modeller viste, at arrestiner kan stimuleres af enten kernen eller halen.

"Dette er sandt, selvom GPCR-kernen og halen binder sig ved helt forskellige grænseflader på arrestin, Dror sagde, "og kernen og halen sammen kan aktivere arrestin endnu mere."

Holdet bekræftede adskillige beregningsresultater gennem eksperimenter udført i Martha Sommers laboratorium, en molekylærbiolog hos Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer havde skabt arrestin-molekyler, der lyser op, når de ændrer form. Med disse lyssignaler, hendes hold målte, i hvilket omfang GPCR's kerne, hale, eller begge sammen stimulerede arrestin.

Aktionsmolekyler

Dror sagde, at computersimuleringer som dem, han lavede, kan hjælpe med at guide og fremskynde biologiske eksperimenter. Traditionelle måder at afbilde molekylære strukturer på fanger, hvad der svarer til stillbilleder. Men biomolekyler som GPCR og arrestiner er handlingsmolekyler. De bøjer og folder, når de stimuleres, og det er i kraft af deres dynamiske interaktioner, at de frembringer deres forskellige effekter. Et stillbillede fortæller ikke hele historien.

"Med simulering, vi kan tage GPCR'er og arrestiner og trække eller skubbe visse dele for at se, hvad der sker. Du kan faktisk se, hvordan atomerne bevæger sig, " sagde Dror.

Holdet mener, at kernen kan vælge, hvilket molekyle der skal stimuleres - arrestiner eller et af de mange andre molekyler, det kan aktivere - ved at antage forskellige former. Tager ideen et skridt videre, resultaterne tyder på, at lægemidler, der er designet til at binde sig til en GPCR, kunne rette den mod ønskede effekter eller blokere uønskede virkninger ved at påvirke formen af ​​dens kerne.

Relateret arbejde med Drors samarbejdspartner Mark von Zastrow ved University of California, San Francisco, også udgivet 2. maj i Natur , fandt, at GPCR'er modificerer formen af ​​arrestiner, så de fortsætter med at signalere uafhængigt af receptoren - en aldrig før set type arrestin, der signalerer, at von Zastrow har døbt "kys-og-løb". Sammen, resultaterne tyder på, at videnskabsmænd måske er i stand til at finjustere lægemidler til at være mere selektive i, hvordan de aktiverer arrestin-vejen for at få de ønskede effekter.

Dror understregede, at disse undersøgelser kun adresserer en lille brik af det store puslespil, hvis løsning kunne muliggøre design af bedre medicin mod utallige sygdomme. Han håber, at komplementære computersimuleringer og laboratorieforsøg kan hjælpe med at løse de resterende stykker.

"Denne adfærd er afgørende for lægemiddeleffekter, og dette burde hjælpe os i de næste faser af vores forskning, når vi forsøger at lære mere om samspillet mellem GPCR'er og arrestiner og, potentielt, nye lægemidler."