Skræddersyet syntese af cykliske kemikalier ved hjælp af enzymer

Penicillin-baserede antibiotika indeholder en fem-leddet kulbrintecyklus, derudover inkorporerer et svovl- og et nitrogenatom. Nadine Zumbrägel, ph.d.-studerende ved Chair of Organic Chemistry I ved Bielefeld University, er lykkedes med selektivt at syntetisere denne vigtige understruktur med forskellige rester på denne cyklus ved hjælp af en bioteknologisk metode. Det målrettede design af sådanne strukturer gør det nu muligt at fremstille stofbiblioteker af sådanne såkaldte heterocykler, som fremover kan bruges af medicinalindustrien til at finde nye aktive stoffer. Udover Bielefeld-kemikerne, to videnskabsmænd fra Ruhr-Universitetet i Bochum var også involveret i undersøgelserne. Forskerne præsenterer deres resultater i dag (16. maj 2018) i det anerkendte tidsskrift Naturkommunikation med Zumbrägel som førsteforfatter og professor dr. Harald Gröger, leder af formandskabet for organisk kemi I, som korresponderende forfatter.

For nylig, i Kemi- og ingeniørnyheder , antibiotika blev beskrevet som en af ​​de ni måder kemi har ændret verden på. Af særlig betydning er penicilliner, som igen indeholder en femleddet kulbrintekredsløb med et svovl- og et nitrogenatom yderligere inkorporeret deri. Den selektive produktion af denne vigtige understruktur, fleksibelt udstyret med forskellige substituenter på cyklussen, repræsenterer igen et stofbibliotek til at finde nye lægemiddelstrukturer. I princippet, adgang til disse cykliske strukturer kan tænkes fra let tilgængelige substrater, de såkaldte 3-thiazoliner. Den cykliske struktur er allerede fordannet, og "kun" en dobbeltbinding skal omdannes til en enkeltbinding ved hjælp af en reduktion.

Selvom disse 3-thiazoliner har været kendt i årtier og først blev rapporteret i 1950'erne, denne konvertering viste sig at være syntetisk vanskelig. Dette er bemærkelsesværdigt, eftersom et stort antal kemiske metoder generelt er tilgængelige til reaktionstypen reduktion og allerede er blevet anvendt med succes til adskillige synteseformål. Der er flere grunde til, at sådanne "klassiske kemiske" processer viste sig ineffektive i produktionen af ​​denne sammensatte klasse af fem-leddede cyklusser med inkorporerede svovl- og nitrogenatomer:f.eks. stærkt reducerende processer fører til uønsket ringåbning og i andre reduktionsprocesser med metalkatalysatorer, svovlen indeholdt i kredsløbet virker som en katalysatorgift. Den nødvendige selektivitet viste sig også at være en uoverstigelig hindring:under reduktion, chirale forbindelser kan dannes, som opfører sig som billede og spejlbillede. For aktive stoffer er det vigtigt, at kun én af disse former, såkaldte enantiomerer, er til stede. Tidligere metoder var i stand til at bevare ringen i bedste fald, men resulterede kun i ekstremt lave selektiviteter.

I sin doktorafhandling finansieret af det tyske forbundsministerium for uddannelse og forskning (BMBF) som en del af "Bioteknologi 2020+, Næste generation af bioteknologiske processer" finansieringsprogram, Det er nu lykkedes Nadine Zumbrägel for første gang at reducere 3-thiazoliner uden bivirkninger på de ønskede målforbindelser på en yderst selektiv måde, danner kun én enantiomer. Til dette formål, hun brugte repræsentanter for enzymklassen af ​​de såkaldte iminreduktaser som biokatalysatorer. Zumbrägel forklarer:"Den farmaceutiske industri efterspørger i stigende grad meget enantioselektive syntesemetoder. En mulighed er brugen af ​​enzymer som egnede katalysatorer, som er reaktionsaccelererende molekyler i kemiske processer."

Forskerne lykkedes også med at udvide reduktionsmetoden til andre svovlholdige heterocykler, dermed udvikle en platformsteknologi. Anvendeligheden af ​​denne reduktionsmetode er også allerede blevet demonstreret af forskerne i en udvidet laboratorieskala. "Denne vellykkede kombination af bioteknologi og heterocyklisk kemi er et yderligere bevis på potentialet af enzymer som naturlige katalysatorer til brug ved fremstilling af kemikalier, siger Gröger, der har forsket i biokatalytiske processer til syntese af industrielle kemikalier med sin forskningsgruppe på Bielefeld Universitet siden 2011. I samarbejde med professor Dr. Stefan Huber fra Ruhr-Universitetet Bochum, som udførte kvantemekaniske beregninger, det var også muligt at rationelt gengive de eksperimentelle observationer ved hjælp af computerkemi. Dr. Christian Merten, ligeledes fra Ruhr-Universitetet Bochum, også kombinerede kvantemekaniske beregninger med VCD (Vibrational Circular Dichroism) målinger, hvilket muliggjorde bestemmelsen af ​​målforbindelsens stereokemiske egenskaber.