En lipidfælde inde i celler reducerer lægemidlets effektivitet

Cellulære lipider er mere effektive end proteiner til at fange de fleste lægemidler og dermed reducere den frie intracellulære lægemiddelkoncentration. Det viser forskere ved Uppsala Universitet i en artikel publiceret i Molecular Pharmaceutic.

Efter administration, lægemiddelmolekyler skal rejse langt, før de når deres virkningssted, som i mange tilfælde er placeret inde i cellerne i det syge organ eller væv. Når stedet for målet er nået, kun den del af lægemidlet, der ikke er bundet til cellulære strukturer, er fri til at interagere med sit specifikke mål og udøve den ønskede effekt.

Det er veletableret, at under deres rejse gennem vores kroppe, lægemiddelmolekyler binder sig til proteiner i blodbanen, og det er derfor blevet antaget, at proteinbinding er den vigtigste "fælde" for lægemidler også inde i celler.

"Vores resultater viser, at cellulære lipider er mere effektive end proteiner til at fange de fleste lægemidler og dermed reducere den frie intracellulære lægemiddelkoncentration. lægemiddelbinding til intracellulære proteiner er fortsat vigtig, f.eks. til at flytte stoffer mellem forskellige steder inde i cellerne." siger Andrea Treyer, en ph.d. studerende i Drug Delivery-gruppen ledet af professor Per Artursson ved Uppsala Universitet.

Gruppen fandt også, at for de fleste stoffer, det er den mest udbredte bestanddel af cellulære membraner - phospholipiderne - der spiller hovedrollen i intracellulær lægemiddelbinding.

Forskergruppen gjorde brug af deres nye småskalametode, som muliggør måling af den såkaldte intracellulære lægemiddelbiotilgængelighed, at besvare dette spørgsmål. Celler har mange forskellige lipidbestanddele og for at skelne mellem de forskellige typer lipider, normale celler blev transformeret til celler med øget lipidindhold, for eksempel adipocytter. Sammenligninger mellem lægemiddelbinding i disse lipidforstærkede celler og bindingen af ​​de samme lægemidler i ubehandlede celler viser, at phospholipider er lægemidlers vigtigste bindingssted. En stærk korrelation mellem lægemiddelbinding til cellebestanddele og til oprensede phospholipider gav yderligere bevis for det cellulære lipid "synk". En anden klasse af lipider - neutrale lipider - som er hovedbestanddelen af ​​fedtdråberne i adipocytter, øgede ikke cellulær lægemiddelbinding yderligere.

"Dette var overraskende, da adipocytter vides at akkumulere "fedtopløselige forbindelser". Vores resultater kan forklares med vores fokus på "normale lægemiddelmolekyler, "som har moderat lipidopløselighed sammenlignet med de mest lipidopløselige, " siger Treyer.

Den intracellulære biotilgængelighed af lægemidlet varierer mellem forskellige celler og væv i vores kroppe. Forskerne har nu relateret denne forskel til fosfolipidindholdet i cellerne. Ud over medicintransport og stofskifte, det er nu muligt at tilføje lipidindhold som en væsentlig faktor, der påvirker den ønskede lægemiddeleffekt inde i cellerne.

"Vores nye resultater vil bidrage til at muliggøre bedre forudsigelser af intracellulær lægemiddeleffektivitet i lægemiddelopdagelse og farmakokinetisk modellering, " siger Treyer.