Peptid udnytter akilleshælen fra Zika-virus

Forskere ved Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) har udviklet et antiviralt peptid, der udnytter Zika-virussen ved sin akilleshæl – den virale membran – og dermed forhindrer virussen i at forårsage alvorlige infektioner.

Denne nye metode til at angribe den virale membran fokuserer på direkte at stoppe Zika-viruspartikler i stedet for at forhindre replikation af nye viruspartikler, og kan potentielt arbejde mod en bred vifte af membranomsluttede vira.

Når det administreres i Zika-inficerede mus i laboratoriet, det konstruerede peptidlægemiddel (en forbindelse bestående af aminosyrer) reducerede sygdomssymptomer og antallet af dødsfald. Vigtigt, peptidet var i stand til at krydse den næsten uigennemtrængelige blod-hjerne-barriere for at tackle virusinfektion i musehjerner og beskytte mod Zika-skader, en kritisk funktion, da Zika er rettet mod hjernen og centralnervesystemet.

Forskerholdet ledet af NTU Singapores lektor Nam-Joon Cho offentliggjorde deres resultater i det peer-reviewede tidsskrift Naturmaterialer den 22. oktober 2018.

Studiet, udført i samarbejde med Federal University of Minas Gerais (UFMG) i Brasilien og Gent University i Belgien, strakte sig over seks år og kombineret materialeteknik, udvikling af antivirale lægemidler, og farmakologi.

"Der er i øjeblikket ingen vacciner mod Zika-virus, mens tilgængelig medicin kun lindrer symptomer som feber og smerter, " sagde lektor Cho fra NTU's School of Materials Science and Engineering. "Dette nyskabte peptid lover meget i at blive et fremtidigt antiviralt lægemiddel, der kan virke direkte på virusinfektioner i hjernen."

Zika-viruset overføres af Aedes-myg, og infektioner under graviditeten er forbundet med fødselsdefekter såsom mikrocefali, en tilstand, hvor en baby bliver født med et unormalt lille hoved og hjerne. Verdenssundhedsorganisationen erklærede Zika-sygdommen for en international nødsituation i 2016, og det er fortsat en stor trussel globalt i dag.

Hvordan det konstruerede antivirale peptid virker

I 2004 Lektor Cho udviklede det første antivirale peptid, der virker mod virale membraner i laboratorietest. Siden da, NTU-forskere har undersøgt, hvordan antivirale peptider kan skabe porer, der dannes i membraner, der består af to lag lipider (en komponent af fedtstoffer).

I årenes løb, holdet undersøgte peptidets interaktioner med lipidmembraner og konstruerede nye peptider med større styrke og forbedrede farmakologiske egenskaber. Disse resultater fik dem til at teste et særligt lovende peptid i Zika-inficerede mus og viste også, at det sprængte andre lignende størrelse kappede vira i laboratoriet, såsom dengue og chikungunya.

"Peptidet skelner mellem Zika virale membraner og pattedyrs cellemembraner, fordi viruspartiklerne er meget mindre og mere buede, mens pattedyrcellerne er større og fladere. Som hvordan en nål prikker en ballon, peptidet prikker hul i den virale membran. Prik nok huller, og virussen vil blive sprængt, " sagde lektor Cho.

Laboratorietest viste, at når peptidet blev administreret, 10 ud af 12 inficerede mus overlevede. Sammenlignet med, alle musene i kontrolgruppen døde inden for en uge efter infektionen. Ud over, terapeutiske koncentrationer af peptidet var i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren, tillader det at hæmme virusinfektion i hjernen.

"De spændende antivirale resultater validerer potentialet i denne innovative terapeutiske strategi og forstærkes yderligere af det konstruerede peptids evne til at krydse blod-hjerne-barrieren, " sagde Jeffrey S. Glenn, professor i medicin, mikrobiologi og immunologi ved Stanford University, som ikke er en del af studiet. Professor Glenn er også tidligere medlem af US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee.

Frisk tilgang til at målrette virus

Generelt, de fleste antivirale lægemidler er rettet mod replikationsprocessen af ​​vira. Imidlertid, vira muterer ofte hurtigt, og antivirale lægemidler, der retter sig mod viral replikation, kan blive forældede. At angribe den fysiske struktur af indkapslede vira er en ny tilgang til udvikling af antivirale lægemidler. Det giver løfte om, at peptidet er effektivt, selvom Zika-virussen forsøger at mutere.

Lektor Cho sagde, "Der er tilfælde, hvor en virusmutation kan føre til en epidemi på kort tid, efterlader lokalsamfundene uforberedte. Ved at målrette mod lipidmembranen af ​​viruspartikler, forskere kan udtænke mere robuste og effektive måder at stoppe vira på."

Zika-viruset tilhører Flaviviridae-familien og er relateret til andre myggebårne vira som dengue, chikungunya og gul feber. Da alle flavivira har viruspartikler, der er omkring 40-55 nanometer i diameter og er omsluttet af en lipidmembran, peptidet udviklet af forskerne fra NTU Singapore har potentialet til også at arbejde mod disse vira.

Laboratorietests i denne undersøgelse bekræfter dette potentiale og i fremtiden, forskerholdet har til hensigt at studere peptidets virkninger på sygdomme forårsaget af disse andre vira mere detaljeret. Holdet vil også udføre forsøg med større dyr, og vil efterfølgende planlægge at påbegynde kliniske forsøg med mennesker, når relevante prækliniske undersøgelser er afsluttet og myndighedsgodkendelser opnået.

"Dette arbejde repræsenterer et paradigmeskiftende gennembrud inden for design af antivirale lægemidler, " kommenterede professor William C. Wimley, en antimikrobiel peptidekspert fra Tulane University i USA, som ikke er en del af studiet.

"Det viser, hvordan den virale kuvert, et nyt mål inden for antiviralt lægemiddeldesign, kan specifikt målrettes af et peptid. Det viser også, at et peptid rettet mod viruskappen effektivt kan hæmme virus i kroppen, og endda i hjernen, et organ, der aktivt udelukker mange terapeutika. I betragtning af det store potentiale af peptider som antibakterielle og svampedræbende midler, dette kan være en spilskiftende opdagelse, der vil være bredt anvendelig til design af anti-infektionsmedicin mod mange klasser af patogener."