Jern-svovl-klyngeforskning giver nye muligheder for at undersøge sygdom

Mange vigtige proteiner i den menneskelige krop har brug for jern-svovlklynger, små strukturer lavet af jern- og svovlatomer, for at fungere korrekt. Forskere ved National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH) og University of Kentucky har opdaget, at forstyrrelser i konstruktionen af ​​jern-svovlklynger kan føre til ophobning af fedtdråber i visse celler. Disse fund, som vil blive offentliggjort i 25. maj-udgaven af Journal of Biological Chemistry , give fingerpeg om de biokemiske årsager til tilstande som ikke-alkoholisk fedtleversygdom og klarcellet nyrecarcinom.

"Jern-svovlklynger er sarte og modtagelige for beskadigelse i cellen, " sagde Daniel Crooks, postdoc-stipendiaten, der ledede det nye studie. "Af denne grund, cellerne i vores krop bygger konstant nye jern-svovlklynger. "

Crooks begyndte at studere enzymerne, der bygger jern-svovl-klynger under hans kandidatstudier i Tracey Rouaults laboratorium ved Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development af NIH. Mutationer i et af disse enzymer kan forårsage ISCU myopati, en arvelig tilstand, hvor patienter, på trods af at den virker stærk og sund, kan ikke træne mere end kort tid uden at føle smerter og svaghed.

Derfor, det var klart for Crooks, at livslang mangel på jern-svovlklynger forårsagede dybtgående ændringer i, hvordan celler behandlede energi. Men han spekulerede på præcis, hvad der skete i en celle i de første øjeblikke efter, at noget gik galt med produktionen af ​​jern-svovlklynge. Hvilket af de mange proteiner, der har brug for jern-svovl-klynger, blev først påvirket, og hvilken effekt havde dette på cellemetabolismen?

Crooks udviklede eksperimentelle metoder til brat at stoppe jern-svovlklynger i at blive fremstillet i celler og til at overvåge, hvad der sker med, hvordan disse celler behandler glukose. Normalt, over en række metaboliske trin, celler omdanner glukose til energi. Men uden jern-svovlklynger, et enzym kaldet aconitase, der udfører et af trinene i denne proces, virker ikke. Som resultat, cellerne akkumulerede hurtigt et intermediært stofskifteprodukt kaldet citrat, som til sidst blev omdannet til dråber fedt.

Overophobning af fedtstoffer i væv, hvor de normalt ikke findes, er et kendetegn for adskillige sygdomme, herunder ikke-alkoholisk fedtleversygdom, en risikofaktor for skrumpelever og leverkræft. Disse fund tyder på, at denne tilstand kan skyldes fejl i produktionen af ​​jern-svovlklynge, for eksempel på grund af cellulære stressfaktorer eller toksineksponering.

"Vi håber, at de mennesker, der arbejder så hårdt på ikke-alkoholisk fedtleversygdom, vil finde vores papir nyttigt for deres forskning, " sagde Rouault.

Skurke, arbejder i laboratoriet for kirurg og videnskabsmand W. Marston Linehan ved NCI, undersøger nu rollen som dannelse af jern-svovlklynge og aconitasefunktion i kræftformer, for eksempel klare cellekarcinomer. Forskellige kræftformer er ofte kendetegnet ved overdreven fedtophobning i celler. Faktisk, denne ophobning af lipiddråber er, hvor klare cellekarcinomer får deres navn:når et stykke af en sådan tumor fikseres på et objektglas, og dets proteiner farves, de store områder med lipidophobning i cellerne ser gennemsigtige ud.

"Vi vil virkelig se på begyndelsen af ​​kræft ... for at forstå, om lipiderne blev dannet af glukose eller andre brændstoffer, og om lipiderne er vigtige for patogenese, eller om de bare er tilskuere, der dannes som reaktion på metabolisk omprogrammering, som sandsynligvis vil omfatte afbrydelse af jernsvovlproteinaktiviteter, "Sagde skurke.