Nye molekylære designs frigør det terapeutiske potentiale af nikotinreceptorer

Syv millioner mennesker dør hvert år af rygerelaterede sygdomme, ifølge Verdenssundhedsorganisationen, med det årlige dødstal, der forventes at stige til otte millioner i 2030.

På trods af et WHO-mål om at udfase tobaksforbruget inden 2040, rygning er fortsat et af de største globale folkesundhedsproblemer, med lande med lav til mellemindkomst, der tegner sig for omkring 80 procent af verdens anslåede 1,1 milliarder rygere.

For at imødegå denne store sundhedstrussel, der er en udfordring at finde rygestopterapier, der både er billige (og så bredt tilgængelige), og som støtter rygere effektivt til at håndtere og derefter overvinde deres afhængighed.

I øjeblikket, der er to lægemidler, der tilbyder en beslægtet tilgang til rygestop. Den første af disse er cytisin, et naturprodukt udvundet af laburnum frø og markedsført som Tabex, der har været brugt til rygestop i central- og østeuropa i over 50 år. Den anden er vareniclin (en kemisk struktur relateret til cytisin), der er tilgængelig over hele verden som Chantix eller Champix. Begge stoffer virker ved selektiv stimulering af hjernens nikotinreceptor på en sådan måde, at rygeren modtager noget, men ikke hele belønningen ved at ryge, således at over tid, de kan klare tilbagetrækning for at udrydde deres tobaksafhængighed.

Imidlertid, både vareniclin og cytisin aktiverer andre receptorer i hjernen, der kan være forbundet med forskellige bivirkninger. Som resultat, identifikation af mere selektive lægemidler, der tilbyder rygere en forbedret terapi, ville tilskynde til større efterlevelse hos slutbrugere og føre til øget antallet af rygere.

Forskere fra University of Bristol, i samarbejde med kolleger fra universiteterne i Bath, Oxford Brookes og Milano, har undersøgt kemi og farmakologi for et af disse lægemidler, nemlig cytisin (Tabex). Specifikt, holdet af syntetiske og beregningskemikere, og farmakologer og neurovidenskabsfolk har set på robuste måder at målrette og modificere bestemte dele af cytisins kemiske struktur på. De gør dette begyndende med selve cytisin, hvilket giver en række væsentlige fordele, og dette har ført til nye molekyler, der viser højere selektivitet for de centrale nikotinaktiverede receptorer, mens de stadig giver den nødvendige delvise stimulering (belønning), der kræves af rygere for at klare trang.

Ved hjælp af beregningssimuleringsmetoder udviklet ved hjælp af Bristols højtydende computerfaciliteter, forskerne har også pakket ud, hvordan den modificerede kemiske struktur bestemmer de biologiske profiler af disse nye cytisinvarianter for at give den forbedrede differentiering, som de har observeret. Længere sigt, og med yderligere forskning, dette arbejde har potentialet til at producere en ny rygestopterapi baseret på cytisin, som, gennem bedre overholdelse, kan føre til højere og mere vedvarende afbrydelsesrater.

Tim Gallagher, Professor i organisk kemi ved University of Bristol, sagde:"Vi havde tidligere lavet nogle af disse molekyler ad andre veje, men den dårlige effektivitet af den kemi begrænsede alvorligt, hvad vi kunne gøre. Vi kan nu nemt generere vores molekyler, som tilbyder mere effektive terapier, såvel som biologiske prober, som vi og andre vil bruge til at forstå nogle af de grundlæggende spørgsmål forbundet med receptoraktivering."

Adrian Mulholland, Professor i kemi ved University of Bristol, sagde:"Dette arbejde viser, hvordan computersimulering og eksperimenter, der arbejder sammen, kan identificere potentielle nye hjælpemidler til rygestop og kan gøre en reel forskel. Dette åbner også nye måder at tackle disse receptorer meget specifikt på, og forståelse for, hvordan de fungerer. "

Susan Wonnacott, Professor i neurovidenskab ved University of Bath, added:"Manipulating the biological activity of ligands to give greater specificity for high affinity nicotine receptors is a key requirement for effective smoking cessation. Having the chemistry to achieve this, and the computational modelling to understand the mechanism, paves the way for the generation of novel therapeutics by rational drug design."

This research had additional support from Achieve Life Sciences (ALS), a pharmaceutical company specialising in cytisine as a smoking cessation aid.

"This is a first but very significant step towards targeted therapeutics and we have built a fantastic multidisciplinary team to pursue this problem, " added Professor Gallagher. "We are now working on new and emerging aspects of this project, and that will include exploring, in partnership with ALS, the full potential of these ligands as therapeutic agents."