Undersøgelse giver nye spor til forbedring af kemoterapier

Omkring halvdelen af ​​alle stoffer, lige fra morfin til penicillin, kommer fra forbindelser, der er fra - eller er blevet afledt af - naturen. Dette omfatter mange kræftmedicin, som er giftige nok til at dræbe kræftceller.

Så hvordan beskytter de organismer, der laver disse giftige stoffer, sig selv mod de skadelige virkninger? Forskere på Florida-campus for Scripps Research har afsløret en hidtil ukendt mekanisme - proteiner, som celler bruger til at binde til et giftigt stof og sekvestrere det fra resten af ​​organismen.

"Takket være denne opdagelse, vi ved nu noget om resistensmekanismerne, som aldrig før har været kendt for enediyne-antitumor-antibiotika, "siger seniorforfatter Ben Shen, Ph.D., professor og medformand for Scripps Research Department of Chemistry.

Arbejdet har vigtige implikationer for at forstå, hvordan menneskelige kræftceller udvikler resistens over for naturlige produktbaserede kemoterapier. Desuden, mikrobiomet kan spille en rolle i lægemiddelresistens. Undersøgelsen blev offentliggjort i dag i tidsskriftet Cellekemisk biologi .

"Denne mekanisme kan være klinisk relevant for patienter, der får disse lægemidler, så det er meget vigtigt at studere det nærmere, " siger Shen.

Naturlige produkter - kemiske forbindelser produceret af levende organismer - betragtes som en af ​​de bedste kilder til nye lægemidler og lægemidler. "De har en enorm strukturel og kemisk mangfoldighed sammenlignet med molekyler, der fremstilles i laboratoriet, " siger Shen. Naturlige produkter kan komme fra blomster, træer eller marine organismer såsom svampe. En af de mest almindelige kilder, imidlertid, er jordlevende bakterier.

Shens laboratorium er fokuseret på en klasse af naturlige produkter kaldet enediynes. Disse forbindelser kommer fra bakterier kaldet actinomycetes, som findes naturligt i jorden. To enediyne -produkter er allerede FDA -godkendte som kræftlægemidler og bruges i vid udstrækning. Men patienter, der tager dem, udvikler ofte resistens. Efter en periode på måneder eller år, tumorer kan stoppe med at reagere på kemoterapien og begynde at vokse igen.

Mens det er stort set ukendt, hvordan patienter udvikler resistens over for disse lægemidler, Forskere har afsløret to mekanismer, som bakterier bruger til at beskytte sig mod fjender. "Mekanismer for selvresistens hos antibiotikaproducenter fungerer som fremragende modeller til at forudsige og bekæmpe fremtidig lægemiddelresistens i kliniske omgivelser, " siger Shen.

I den nye undersøgelse, forskere rapporterer en tredje, tidligere uopdaget modstandsmekanisme. Det involverer tre gener kaldet tnmS1, tnmS2 og tnmS3, som koder for proteiner, der tillader bakterier at modstå virkningerne af en type enediynes kaldet tiancimyciner. Shens laboratorium studerer i øjeblikket tiancimyciner, som lover godt for nye kræftlægemidler. Proteinerne virker ved at binde sig til tiancimyciner og holde dem adskilt fra resten af ​​organismen.

Efter at have opdaget disse gener i actinomycetes og hvordan de virker, efterforskerne undersøgte, hvor udbredt disse gener er i andre mikroorganismer. De var overraskede over at opdage, at ud over actinomycetes, generne var også til stede i flere mikroorganismer, der almindeligvis findes i den menneskelige mikrobiota, samlingen af ​​mikroorganismer, der naturligt bebor den menneskelige krop.

"Dette rejser en masse spørgsmål, som ingen nogensinde har stillet før, " siger Shen. "Jeg kan rationalisere, hvorfor den producerende organisme ville have disse gener, fordi den skal beskytte sig selv mod sine egne metabolitter. Men hvorfor har andre mikroorganismer brug for disse resistensgener?" Han bemærker, at det kan være muligt for tarmmikrober at videregive produkterne af disse gener til deres vært - mennesker - hvilket kan bidrage til lægemiddelresistens.

"Disse resultater rejser muligheden for, at den menneskelige mikrobiota kan påvirke effektiviteten af ​​endiyn-baserede lægemidler og bør tages i betragtning ved udvikling af nye kemoterapier, "Shen siger. "Fremtidige bestræbelser på at undersøge det menneskelige mikrobiom for resistenselementer bør være en vigtig del af naturlige produktbaserede lægemiddelopdagelsesprogrammer."