Enzym kan få en nøglerolle i lægemiddeldesign til brystkræft og hjernesygdom

I de seneste år, forskere har fokuseret på enzymet TLK2, mistænkes for at spille en hovedrolle i flere sygdomme. En ny undersøgelse foretaget på Københavns Universitet afslører nu, at enzymet udviser lavere aktivitetsniveauer ved udviklingshæmning, og at det er muligt at hæmme det ved brystkræft, hvor den er overaktiv. Undersøgelsen tyder således på, at enzymet kan være et mål for potentielle terapier.

For at opretholde genomets stabilitet i cellerne, enzymet TLK2 stræber konstant efter at binde fosfat til proteiner. Det aktiverer specifikke funktioner i cellen og hjælper med at stabilisere cellekernen, hvilket er af afgørende betydning.

I de seneste år, enzymet har været forbundet med forskellige sygdomme. For eksempel, forskere har opdaget, at genet, der koder for enzymet, er overudtrykt hos patienter, der lider af ER-positiv brystkræft og muteret i intellektuelt handicap, men indtil nu, ingen har været i stand til at skitsere enzymets adfærd.

Nu, forskere fra Københavns Universitet og Institut for Forskning i Biomedicin Barcelona har beskrevet enzymet på molekylært niveau ved hjælp af røntgenkrystallografi. Deres studie, som netop er publiceret i det videnskabelige tidsskrift Naturkommunikation , tyder på, at enzymaktiviteten aftager hos patienter, der lider af intellektuelle handicap. Omvendt det ser ud til at være muligt at hæmme enzymet hos patienter med brystkræft, hvor den er overaktiv.

"Vi skitserer strukturen af ​​dette vigtige og interessante enzym. Når vi ved, hvordan det er opbygget, det vil være meget lettere at udvikle lægemidler rettet mod enzymet, enten hæmmer eller styrker det. Denne undersøgelse peger således direkte på lægemiddeldesign, da den har identificeret nogle konkrete mekanismer, der skal tages i betragtning, " siger leder af undersøgelsen Guillermo Montoya, Professor ved Novo Nordisk Fondens Center for Proteinforskning.

Specifik genetik hæmmer enzymet

Forskerne brugte biokemiske metoder og avancerede teknikker inden for molekylær biofysik til at lave en såkaldt molekylær beskrivelse af enzymets krystalstruktur. Det er vigtigt, fordi det giver forskerne indsigt i enzymets adfærd på atomniveau.

De har også taget udgangspunkt i tidligere undersøgelser, der viser, at patienter, der lider af intellektuelle handicap, har en mutation i gener, der påvirker TLK2-enzymet. I dette studie, de viser, at der er en sammenhæng mellem generne og enzymet, da disse samme genetiske mutationer kompromitterer enzymets aktivitet.

Ud over, de har trukket på viden fra andre undersøgelser, der afslører, at enzymet er overaktivt ved såkaldt ER-positiv brystkræft. På dette grundlag, de har testet flere såkaldte småmolekylære lægemidler og erfaret, at det er muligt at hæmme enzymets aktivitet i materiale isoleret fra menneskeceller.

Forskerne vil nu søge at lære mere om, hvordan enzymet kan målrettes og enten hæmmes eller aktiveres hos patienter med disse tilstande.

Undersøgelsen "Molecular basis of Tousled-Like Kinase 2 activation" kan læses i Naturkommunikation .