Forskere opdager autofagi-hæmmende peptider fra gigantiske ankyriner

Autofagi, betyder "selvspisning" på græsk, er en generel metabolisk mekanisme karakteristisk for næsten alle eukaryote arter, fra enkeltcellet gær til mennesker. Det er en proces, hvorved celler nedbryder unødvendige komponenter til materialegenanvendelse og energigenerering for at overleve mod stress eller opretholde homeostase.

Autofagi kan beskytte celler ved at eliminere skadelige materialer som patogener og amyloidaggregater i neurodegenerative sygdomme, men defekter i autofagi er ofte relateret til sygdomme som Alzheimers eller Parkinsons; i tilfælde af tumorer, autofagi-vejen kan kapres for at levere nok næringsstoffer til massiv vækst. Som resultat, enten at aktivere eller hæmme autofagi på en præcis spatiotemporalt styret måde kunne være en lovende behandling mod forskellige slags sygdomme.

For nylig, et forskerhold ledet af strukturbiolog Prof. Mingjie Zhang fra HKUST opdagede potente og specifikke hæmmende peptider til at målrette Atg8-familiens proteiner (inklusive LC3'er og GABARAP'er), centrale komponenter i autofagivejen. Disse genetisk kodede autofagi-hæmmende peptider kan bruges til at okkludere autofagi spatiotemporalt i levende dyr, hvilket fører til mange situationer, hvor de kan bruges i en række forskellige designs.

Deres resultater blev offentliggjort den 4. juni, 2018 i bladet Naturens kemiske biologi .

Under deres undersøgelse af ankyriner, en langsigtet interesse i deres laboratorium, forskerne identificerede først et GABARAP-selektivt hæmmende peptid naturligt indeholdt i 270/480 kDa ankyrin-G og et superpotent pan-Atg8-hæmmende peptid fra 440 kDa ankyrin-B. Baseret på de krystalstrukturer, de løste, de optimerede yderligere det ankyrin-G-afledte peptid til at være et mere GABARAP-selektivt. "Den særskilte funktion af LC3'er og GABARAP'er i autofagi-vejen er stadig et vidt åbent område. På nuværende tidspunkt, den sene funktion af disse proteiner er altid maskeret af deres tidlige virkning og/eller redundans. Peptiderne udviklet her vil sandsynligvis tjene som et fantastisk værktøj til at dissekere de forskellige roller af disse to underfamilier af Atg8-proteiner i autofagi, " sagde prof. Hong Zhang, en af ​​seniormedforfatterne til dette papir fra Institute of Biophysics, det kinesiske videnskabsakademi.

Forskerne fremlagde også bevis for, at de peptider, de udviklede, effektivt kan blokere autofagi i dyrkede COS7-celler såvel som levende dyr C. elegans på et givet tidspunkt og et givet sted. "De superstærke Atg8-bindende peptider er genetisk kodbare og kan udtrykkes på vævs- og tidsspecifikke måder i levende dyr, som vi har vist, og er således langt bedre end nogen af ​​de små molekyle-baserede lægemidler, der findes i autofagiforskning i cellekulturer og endnu vigtigere i levende dyr, " sagde prof. Mingjie Zhang.

"De hæmmende peptider kan direkte tjene som leads til at udvikle lægemidler til potentielle kræftbehandlinger. De kan også indirekte bruges som et forskningsværktøj til at lede efter autofagi-inducere til behandling af neurodegenerative sygdomme, " sagde Jianchao Li, en af ​​de førende forfattere i prof. Mingjie Zhangs laboratorium.