Supercoil mig! Kunsten at vedligeholde sammenknyttet DNA

Selv levende celler har deres egne sammenfiltrede problemer at løse. De involverer knuder, der opstår ved et uheld i DNA, og som kan omfatte dets funktionalitet. Forskere foreslår nu, at DNA-tilbøjeligheden til at være supercoiled, ligesom telefonledninger, forhindrer utilsigtede knaster. Disse spoler kan holde DNA-knuder låst på plads længe nok til at blive løst af specialiserede enzymer. Det beregningsmæssige studie, baseret på molekylær dynamik simuleringer af bakterielt DNA, er netop blevet offentliggjort i Nukleinsyreforskning .

Et sammenfiltret problem

Supercoiled, snoet, og endda knudret - langt fra de elegante og polerede lærebogsbilleder, DNA-filamenter i levende celler er alle sammenkrøllede og sammenfiltrede, og at være funktionel, skal konstant udredes, meget ligesom telefonledninger, der samler irriterende krøller eller superspoler ved skødesløs brug. Supercoils er til stede i DNA, også, og de menes at være medvirkende til at holde DNA kompakt og afsløre eller skjule genetisk information for det cellulære maskineri, der kan behandle det, ifølge Lucia Coronel og Antonio Suma, unge videnskabsmænd og førsteforfattere af denne undersøgelse, som blev koordineret af Cristian Micheletti.

På samme tid, det har længe været kendt, at der ved et uheld kan dannes knuder i DNA, med negative konsekvenser for cellen. Det, der indtil nu havde været uhåndgribeligt, var det dynamiske samspil eller sameksistens på de samme DNA-filamenter af komplekse knuder og supersnoede områder. Og det er det, forskerne ved SISSA satte sig for at studere ved hjælp af computersimuleringer, undersøgelse af implikationerne for DNA-strukturen og dens ændring i tid, og om et sådant samspil kan frigøre nye funktionelle muligheder. De søgte også at forstå, hvordan den efterfølgende komplekse adfærd passer med det, der allerede er kendt om molekylær vedligeholdelse af DNA.

Til denne undersøgelse, forskerne brugte detaljerede og omfattende simuleringer af molekylær dynamik. De bemærkede først, at i supersnoede DNA-ringe, knuder findes sandsynligvis i en af ​​to positioner - ved spidsen af ​​superspolerne eller i en mere central position. En nærmere undersøgelse afslørede en mere overraskende og uventet effekt. Coronel og Suma skriver, "Vi studerede DNA-filamentet og bemærkede, at uden supercoils, det knudede område ville bevæge sig relativt hurtigt langs filamentet. Ligeledes, supercoiled regioner kan hurtigt ændre sig i knudefrit DNA. Imidlertid, når knob og supercoiling er til stede samtidigt, så bliver de afgørende kontaktpunkter i DNA-knuder låst på plads, vedholdende. Og denne uventede effekt er særlig interessant, fordi den kan være nøglen til en specifik og uventet biologisk funktionalitet."

Forfatterne skriver, "Vi ved, at levende celler rutinemæssigt håndterer DNA-knuder, og vi ved også, at disse former for sammenfiltring normalt er skadelige for biologisk funktionalitet; for eksempel kan de forhindre den genetiske information i at blive læst og oversat til proteinprodukter. Specifikke enzymer fra topoisomerase-familien er ansvarlige for at skille DNA ud. Deres modus operandi minder om den effektive, hvis ikke drastisk, måde, hvorpå Alexander den Store løste den legendariske gordiske knude med et snit af sit sværd. Tilsvarende disse enzymer løsner DNA-filamenter ved en sofistikeret skæring og forsegling."

Der er stadig en igangværende debat om, hvilke molekylære mekanismer der kan styre disse enzymer, som er små sammenlignet med den typiske skala af DNA-filamenter, at gribe ind på de rigtige steder, hvor deres klip-og-klistre-handling kan løse knuderne. Forfatterne konkluderer, "Det er blevet foreslået, at målstederne genkendes af specifikke geometriske træk, hvilket er en plausibel og elegant mekanisme. Imidlertid, det var uklart, hvordan disse træk kunne bestå på trods af den uophørlige molekylære bevægelse. Vores undersøgelse tyder på, at DNA-supercoiling kan favorisere virkningen af ​​topoisomeraser ved at holde knuder i en stabil konfiguration i et tidsrum, der er meget længere end andre molekylære omlejringer. På denne måde enzymerne kunne have tilstrækkelig tid til at genkende målstederne og, på tur, deres klip-og-klistre handling ville være enklere, mere pålidelig og effektiv. Dette er i øjeblikket en hypotese, men da det har så interessante implikationer, at vi håber, at det kan løses i fremtidige eksperimenter."