Infrarød sensor som ny metode til opdagelse af lægemidler

Ved hjælp af en infrarød sensor, biofysikere ved Ruhr-Universität Bochum (RUB) er lykkedes hurtigt og let at analysere, hvilke aktive midler der påvirker strukturen af ​​proteiner, og hvor længe den effekt varer. Dermed, Prof Dr. Klaus Gerwert og Dr. Jörn Güldenhaupt udførte tidsopløste målinger af ændringerne i strukturen af ​​proteinstilladser, som blev udløst af de aktive midler. Deres metoder kan en dag hjælpe med at udvikle lægemidler med små bivirkninger på en hurtig og målrettet måde. Teamet offentliggjorde en rapport om deres forskning, som blev gennemført under paraplyen af ​​det EU-finansierede program Innovative Medicines Initiative i projektet Kinetics for drug discovery (K4DD), i journalen Angewandte Chemie den 17. maj, 2018.

Effekten af ​​mange lægemidler er baseret på det faktum, at de manipulerer cellemetabolismen ved at hæmme aktiviteten af ​​specifikke proteiner. Til denne ende, lægemiddelmolekylet skal binde til det respektive målprotein, mens det aktive middel oftere end ikke sætter sig i de funktionelle rum af proteiner, som ofte er hule som en pose.

For nogle aktive midler, binding til målproteinet ændrer yderligere strukturen af ​​proteinoverfladen. Efter den såkaldte konformationsændring, nye overfladearealer og bindingsposer bliver tilgængelige, og et aktivt middel kan yderligere tilpasses til at matche dem. Denne proces resulterer ofte i en bedre selektivitet af aktive midler, dermed reducere bivirkninger.

"Den måde, et aktivt middel påvirker strukturen af ​​dets målprotein på, er hidtil blevet analyseret ved hjælp af tidskrævende og materialekrævende metoder, som kan levere ekstremt detaljerede rumlige oplysninger, men som ikke giver resultater før uger eller endda måneder senere, "forklarer Jörn Güldenhaupt.

Udviklet af forskerne fra Bochum, den nye metode giver oplysninger om strukturelle ændringer inden for få minutter, og det kan endda indsnævre typen af ​​strukturændringer. Sensoren er baseret på en krystal, der er gennemtrængelig for infrarødt lys. Proteinet er bundet på overfladen. Infrarøde spektre registreres gennem krystallen, mens overfladen skylles med opløsninger med eller uden aktive midler. Sensoren registrerer ændringer i proteinets spektrale område, der er strukturfølsomt, dvs. den såkaldte midtregion, som er karakteristisk for et proteins stillads. Hvis der sker ændringer, det er indlysende, at det aktive middel har ændret proteinets form.

I samarbejde med virksomheden Merck, teamet demonstrerede pålideligheden af ​​denne metode ved at analysere den måde, hvorpå to forskellige grupper af aktive stoffer påvirkede varmechokproteinet HSP90. Det er en foldehjælper, der hjælper nyoprettede proteiner i cellen med at danne den korrekte tredimensionelle struktur. På grund af deres ekstremt aktive stofskifte, tumorceller kræver det meget hurtigt. HSP90-hæmmende aktive midler udgør en tilgang til udvikling af lægemidler, der stopper tumorvækst.

Den hastighed, hvormed et lægemiddelmolekyle løsner sig fra målproteinet, svarer til lægemidlets effektperiode i kroppen. Aktive midler med en høj kompleks levetid er bundet til målproteinet i lang tid, forbliver dermed effektive i lang tid. Tabletter indeholdende sådanne aktive midler skal kun tages en gang dagligt for eksempel, og har ofte færre bivirkninger. "Da vores sensor fungerer som et flowsystem, vi kan skylle de aktive midler af målproteinet efter binding og, følgelig, måle, hvordan effekten ændrer sig over tid, ”forklarer Klaus Gerwert.