Det bedste fra begge verdener:Kombination af to skeletopbyggende kemiske reaktioner

Scripps-forskere har udviklet en stærk ny strategi til at syntetisere molekylære skeletter af kemikalier, der bruges i stoffer og andre vigtige produkter, en teknik, der giver en hidtil uset fleksibilitet og kontrol over kemisk syntese, ifølge et papir offentliggjort 30. juli i Natur .

Metoden, som kombinerer to kemiske reaktioner, der bruges til at bygge molekylære ringe og forbinde sektioner af komplekse molekyler, kunne fremskynde opdagelsen af ​​nye lægemidler ved at tilbyde muligheden for enkelt og effektivt at bygge en lang række molekylære arkitekturer. Det lover også at give en alsidig mulighed for at syntetisere naturlige produkter fra bunden i laboratoriet.

Scripps-teamet, ledet af Phil Baran, Ph.D., bragte to mangeårige måder at konstruere molekyler sammen på, C-C krydskobling og cykloaddition, giver en elegant sekvens af kemiske reaktioner, der udnyttede fordelene ved hver metode.

"Kemister har længe skullet vælge mellem disse to trofaste reaktionsklasser, begge frembyder markante fordele, men også mangler, "Sig Baran, indehaver af Darlene Shiley-stolen i kemi ved Scripps Research. "At kombinere disse to reaktioner løser denne dikotomi ved at udnytte styrkerne af begge til at give en pålidelig og alsidig strategi til at producere komplekse molekyler."

C-C krydskobling, en bindingsdannende metode, der er yderst pålidelig og kontrollerbar, har længe været den foretrukne metode i den farmaceutiske industri til at syntetisere skeletterne af lægemiddelkandidater. Imidlertid, metoden er begrænset i sin evne til at konstruere komplekse tredimensionelle arkitekturer, resulterer i et uforholdsmæssigt stort antal flade lægemiddelmolekyler - en egenskab, der potentielt udgør en hindring for at skabe nye lægemidler til stadigt sværere biologiske mål. Cycladdition reaktioner, i modsætning, tilbyde muligheden for at bygge meget komplekse 3D-former i et enkelt trin, men forskellige typer cycloadditionsreaktioner krævede meget tilpasset forberedelse, hvilket begrænsede deres anvendelighed.

Forbindelsen epibatidin, et molekyle studeret som en potentiel smertestillende medicin, er et eksempel på et komplekst molekyle, der er blevet syntetiseret ved hjælp af cycloaddition. Blodtryksmedicinen Cozaar, et stof, der er meget enklere i form, blev opdaget og er fremstillet ved hjælp af C-C krydskobling. Baran og hans team søgte at udvikle en måde at bygge skeletterne af sådanne molekyler på på en måde, der forenede den kompleksitetsgenererende evne ved cycloaddition med pålideligheden og alsidigheden af ​​C-C krydskobling.

At gøre dette, de løste gåden med at vælge den ene reaktion frem for den anden ved at bruge dem sammen. Deres nye strategi overvinder en række forhindringer for at syntetisere molekyler på en trinvis måde, begyndende med at bygge et molekylært stillads ved hjælp af cycloaddition, indstilling af dens 3-D form og derefter brug af C-C krydskobling til at forbinde andre molekylære enheder til det cycloadditionsbyggede stillads.

Scripps-teamet rapporterer, at de bruger deres nye metode til at konstruere mere end 80 eksempler på komplekse molekyler, herunder naturlige produkter (herunder epibatidin) og forbindelser, der i øjeblikket produceres i industriel skala, men med forskellige metoder. I mange tilfælde, teknikken gav fordele i form af færre trin, større udbytte og evnen til at producere en bredere vifte af former for visse molekyler.

Forskeren blev finansieret af LEO Pharma og National Institutes of Health (Grant:GM-118176).

Ud over Natur papir, Baran skrev også en artikel, der gav kontekst til den nye teknik Beretninger om kemisk forskning .