Forskere udvikler en effektiv tilgang til optimering af medicinske molekyler

Søgningen efter nye medicinske molekyler med forudbestemte egenskaber er kompleks, dyr og tidskrævende proces, især inden for onkologi. Moderne videnskab giver os mulighed for at fremskynde denne søgning gennem brug af computerteknologi og introduktion af automatiserede processer. Ved udviklingen af ​​biologisk aktive molekyler, der er to grundlæggende begreber - et medicinsk molekyle og et terapeutisk mål.

Molekylet binder sig til målet, oftest et protein, derved påvirker visse cellulære funktioner. Hvis det terapeutiske mål er kendt, så er det første trin i designet af et nyt lægemiddel at søge efter små molekyler, der kan interagere med målet. Molekylerne er udvalgt fra enorme virtuelle kemiske biblioteker, som omfatter millioner af forbindelser.

I løbet af det sidste årti, processen med at udvælge potentielle medicinske molekyler er blevet meget forenklet ved indførelse af robotisk high-throughput screening, som gør det muligt at teste tusindvis af forbindelser på kort tid.

Sammensatte prototyper, der er blevet screenet under screening med høj kapacitet, selvom den er i stand til at interagere med proteinet af interesse, er stadig langt fra det endelige lægemiddel og kan ikke umiddelbart bruges i prækliniske og kliniske forsøg.

For at begynde prækliniske undersøgelser, biologisk aktive molekyler skal opfylde en række kriterier, såsom høj aktivitet med hensyn til målproteinet, fraværet af effekt på andre mål og god farmakokinetik, dvs. molekylets evne til at komme ind i kroppen, skal fordeles der, at blive ryddet fra kroppen og ikke have toksisk virkning på den. På jagt efter et molekyle, der opfylder alle de nødvendige kriterier, prototype forbindelser gennemgår en optimeringsfase, hvilket også er ret dyrt og tidskrævende.

Ifølge Alexei Fedorov, Leder af afdelingen for organisk kemi ved Lobachevsky University, den internationale forskergruppe har udviklet en strategi til væsentligt at accelerere og automatisere processen med prototype molekyloptimering. Sådanne molekyler bliver derefter kandidater til efterfølgende prækliniske forsøg.

"I denne tilgang, vi har kombineret designet af et kemisk bibliotek med fokus på det terapeutiske mål af interesse, virtuel (computer) screening af biblioteket opnået, samt automatiseret syntese og undersøgelse af de resulterende molekylers biologiske aktivitet in vitro, "bemærker Alexei Fedorov

I den første fase af denne tilgang, interaktionsmodellen for det valgte prototype-molekyle med målet bestemmes ved hjælp af røntgendiffraktionsanalyse. Derefter, baseret på de indhentede data, et nyt virtuelt kemisk bibliotek er designet. I dette tilfælde, prototypemolekylet er den vigtigste byggesten, hvortil nye komponenter, der svarer til målproteinets struktur, tilsættes.

For at integrere byggesten i nye molekyler, omhyggeligt udvalgte kemiske reaktioner bruges, der opfylder kravene i medicinsk kemi. Valg af kemiske reaktioner sikrer, at forbindelserne i et nyt kemisk bibliotek let kan opnås ved organisk kemiske metoder i et eller to trin med høje udbytter og uden biprodukter.

Det næste trin involverer computerscreening af det opnåede virtuelle bibliotek for at vælge de molekyler, der er i stand til optimal interaktion med målet og besidder de nødvendige egenskaber, såsom opløselighed, biotilgængelighed, toksicitet, osv. Alt dette øger markant chancerne for at finde en potentiel kandidat til rollen som et medicinsk molekyle.

Endelig, forbindelserne, der er udvalgt i løbet af edb -screening, syntetiseres, og deres biologiske egenskaber testes in vitro. Begge disse processer kan nu automatiseres fuldstændigt og kan udføres af robotter, hvilket reducerer udviklingstiden for nye lægemiddelforbindelser betydeligt.

Effektiviteten af ​​den foreslåede strategi blev demonstreret ved at optimere antitumorstoffer-hæmmere af bromodomainholdige proteiner. Denne klasse proteiner er involveret i reguleringen af ​​en række gener, der spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​kræft.

"Tidligere, vores gruppe identificerede et prototype -molekyle, der effektivt kan interagere med dette terapeutiske mål. Prototypeoptimering ved hjælp af den beskrevne teknik gjorde det muligt at opnå flere kandidatmolekyler, der binder til målet 60 gange bedre. De viste også forbedret selektivitet, vandopløselighed, og effektivitet i celletest. I øjeblikket, molekylerne forberedes til prækliniske forsøg til behandling af forskellige typer tumorer, "afslutter professor Fedorov.

På nuværende tidspunkt, det målrettede design af nye medicinske molekyler er blevet en vigtig del af farmakologien. Overgangen fra en trial and error -metode til et virkelig rationelt design af medicin, opnået ved introduktion af computer- og robotmetoder i medicinsk kemi, åbner vejen til en mere effektiv og hurtigere produktion af nye medicinske molekyler med de ønskede fysisk-kemiske egenskaber og biologiske virkning.