Genanvendelse af dimethyloxalylglycin til at hæmme glutaminmetabolisme

Et team af forskere fra Storbritannien og USA har fundet ud af, at et lægemiddel, der bruges til at studere hypoxi, også kan bruges til at hæmme glutaminmetabolisme - et muligt middel til at målrette mod kræftceller ved at afbryde deres forsyningsledning. I deres papir offentliggjort i tidsskriftet Natur kemisk biologi, gruppen forklarer deres undersøgelse af stoffet og dets nye mulige anvendelse til målretning af tumorer. Barbara Nelson, Daniel Kremer og Costas Lyssiotis fra University of Michigan har skrevet et nyheder og synspunkter om det arbejde, teamet har udført i det samme journalnummer.

Forskerne begyndte deres undersøgelse med at bemærke, at mange tumorer kræver glutamin for at overleve - de udnytter det i en proces kaldet glutaminolyse. Tidligere forskning havde afsløret, at glutamin kan være direkte involveret i biosyntetiske processer, eller det kan omdannes til glutamat. I sidstnævnte tilfælde, det bliver de-animeret til α -Ketoglutarate (αKG) - de-animationsprocessen katalyseres nogle gange af glutamatdehydrogenase (GDH), hvor KG og ammoniak produceres, og på andre tidspunkter af transaminaser. Også, bemærker, at αKG er en nøglefunktion i relevante metaboliske veje, foreslog, at dens analog, et lægemiddel kaldet dimethyloxalylglycin (DMOG) kan være nyttigt til at hæmme glutamin, der bruges af kræftceller.

For at finde ud af, om dette kan være tilfældet, forskerne hydrolyserede DMOG, producerer methyloxalylglycin (MOG), som fremkaldte cytotoksicitet ved transport af monocarboxylat -transportør 2 (MCT2). De rapporterer, at slutresultatet var et fald i tricarboxylsyre, som er afledt af glutamin. De fandt også en reduktion i mitokondriel respiration og et fald i ATP-produktion. Et nærmere kig viste, at brugen af ​​MCT2 tillod MOG at få adgang til celler med høje nok koncentrationer til at bremse produktionen af ​​enzymer involveret i glutaminmetabolisme. Dermed, de melder, MCT2 dikterer, hvor godt NOG kan præstere til at hæmme glutaminmetabolisme.

Resultatet af arbejdet er etableringen af ​​et nyt middel til at forårsage cytotoksicitet, effektivt reducerer cellernes udnyttelse af glutamin. Det næste skridt vil være at finde ud af, om hæmningen af ​​GDH og isocitrat dehydrogenaser af NOG alene er ansvarlig for den observerede cytotoksicitet, eller om der er andre ukendte elementer i spil.

© 2018 Phys.org