Forskere løser 3D-struktur af cystisk fibrose-protein i aktive, inaktive stater

Forskere ved UNC School of Medicine i samarbejde med forskere ved Oregon Health &Science University har løst den tredimensionelle molekylære struktur af proteinet, der er defekt hos mennesker med cystisk fibrose i proteinets aktive og inaktive tilstand. Opdagelsen, offentliggjort i tidsskriftet Biokemi , kunne åbne nye forskningsveje og hjælpe lægemiddeludviklere med at skabe forbedrede farmakoterapier for at hjælpe mennesker med CF.

Meget af biokemiarbejdet blev udført i laboratoriet af John Riordan, Ph.d., fremtrædende professor i biokemi og biofysik ved UNC-Chapel Hill. I slutningen af ​​1980'erne, Riordans laboratorium opdagede det muterede gen, der var ansvarlig for CF. Hvis et barn modtager en kopi af dette defekte gen fra hver forælder, barnet vil udvikle CF. Proteinet kodet af dette gen blev betegnet som cystisk fibrose transmembranregulator, eller CFTR, som er kloridkanalen i epitelceller, der befolker luftvejene. Personer med CF mangler en funktionel epitelchloridkanal, hvilket er afgørende for at opretholde den korrekte balance mellem salt og vand i lunger og andre organer. Et resultat af dette er produktionen af ​​tykke, klistret slim, der bliver svært at bevæge sig ud af luftvejene, fører til kroniske infektioner og en kortere levetid for de fleste mennesker med CF.

I Riordan -laboratoriet, postdoktor Jonathan Fay, Ph.d., ledede eksperimenter ved hjælp af enkeltpartikel kryo-elektronmikroskopi for at opdage molekylstrukturen af ​​CFTR i nærvær af ATP-et komplekst organisk kemikalie, der er nødvendigt for mange processer i celler, herunder en fungerende chloridionkanal afgørende for korrekt lungefunktion. For at hjælpe med at fange strukturer af CFTR -proteinet i dets aktive og inaktive tilstand, Riordan-laboratoriet stabiliserede CFTR-proteinet, således at kanalen var slukket, når dephosphoryleret og låst på, når den blev phosphoryleret.

Disse molekylære strukturer afslører en unik repositionering af dele af CFTR -proteinet, giver indsigt i den strukturelle overgang mellem aktive og inaktive funktionelle tilstande for CFTR.

I øvrigt, Fay og kolleger observerede detaljer om dette proteinkompleks, der adskiller sig fra, hvad andre forskere har opdaget i tidligere CFTR -strukturer.

"Det er virkelig forbløffende, hvor meget cryo-EM-teknologier har avanceret, og hvordan brugen af ​​disse teknikker kan give os mulighed for at visualisere forskellige tilstande i kanalen, "Fay sagde." Jeg synes, vores resultater er meget spændende. Vi opdagede en ny portal, der præsenterer et lovende nyt område af kanalen til målretning og kontrol af CFTR -kanalfunktion. "

Og hvis forskere med succes kan målrette og kontrollere funktionen af ​​den kanal, så kunne de oprette mere præcise terapier til bedre at behandle nogle mennesker med CF.