Forskere har låst op for hemmeligheder om konstrueret proteinreceptor, BIL

Kræft er fortsat den næstførende dødsårsag i USA. Dette år, anslået 1,7 millioner nye tilfælde vil blive diagnosticeret, med næsten 610, 000 mennesker forventes at dø af sygdommen, ifølge National Cancer Institute.

Heldigvis, flere nyere kræftbehandlinger viser betydeligt lovende. Blandt dem er Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celleterapi, som American Society of Clinical Oncology for nylig udnævnte til "2018 Advance of the Year." Tre USC Viterbi School of Engineering-forskere - assisterende professor Stacey Finley, Professor Pin Wang og adjunkt Nick Graham - har netop udgivet en artikel i Biofysisk tidsskrift der kaster lys over, hvordan denne nye behandling virker, information, der en dag kan resultere i bedre kræftbehandlinger med færre bivirkninger.

"Vi forsøger at grave i de molekylære mekanismer, " sagde Graham, en adjunkt i kemiteknik og materialevidenskab. "Ved at forstå, hvordan CAR T-cellerne fungerer, vi kunne prøve at designe bedre."

Når immunsystemet fungerer normalt, immunceller bevæger sig rundt i kroppen og leder efter patogener, der ikke hører til, og dræber dem. Imidlertid, kræftceller kan maskere sig selv, gør det sværere for de gode celler, såsom T-celler, at dræbe dem.

Med CAR T-celleterapi, en persons T-celler fjernes, gensplejset med proteiner, og derefter injiceret tilbage i patienten. De resulterende CAR T-celler er meget bedre til at bekæmpe kræftceller. Det er fordi disse modificerede CAR T-celler har en konstrueret proteinreceptor, bilen, som kan binde sig til kræftceller. Når dette sker, et signal fra CAR fortæller T-cellen om at begynde at ødelægge kræften ved at udskille kemikalierne perforin og granzyme.

CAR T-celleterapier

Tidligere i år, U.S. Food and Drug Administration godkendte den første CAR T-celleterapi til behandling af nogle mennesker med fremskreden leukæmi og en form for lymfom, begge blodkræft. Tidlige resultater har vist meget lovende. Imidlertid, i tidlige tests, CAR-T-celleterapierne har indtil videre vist sig meget mindre effektive mod bryster, lunge, prostata og andre solide tumorer. Derudover nogle mennesker, der gennemgår CAR T-celleterapi, har oplevet betydelige bivirkninger; nogle få er endda døde.

Trioen af ​​USC-forskere håber, at deres arbejde i høj grad vil forbedre CAR T-celleterapier ved at afdække den komplicerede proces, hvorved CAR'er aktiverer kræftbekæmpende celler. Specifikt, de undersøger en proces kaldet fosforylering, som er en kemisk reaktion, der opstår, når CAR-receptoren støder op mod en kræftcelle og sender et signal til T-cellen om at angribe de dårlige celler.

"Jeg synes, det mest spændende er, at vi virkelig tilføjer feltet en forståelse af, hvilke steder i CAR der bliver fosforyleret, hvor hurtigt det sker og mængden af ​​fosforylering af hvert sted, " sagde Finley, Gordon S. Marshall Early Career Chair og assisterende professor i biomedicinsk teknik, kemiteknik og materialevidenskab og biologiske videnskaber.

Gennem deres forskning, Finley, Wang og Graham har lært, hvornår og hvor meget fosforylering forekommer på CAR's seks steder, hvilken, i en ufuldkommen analogi, kunne forestilles som "docking-hubs, " med Grahams ord.

Derudover de har fundet ud af, at der ikke eksisterer nogen "gatekeeper", hvilket betyder, at intet enkelt CAR-sted må phosphoryleres før de andre. Indtil nu, forskere havde kun en generel idé om fosforyleringsprocessen, gør det vanskeligt at biokonstruere CAR T-celler, der med succes kan kæmpe mod komplekse og komplicerede bryster, lunge- og andre faste tumorer.

Bedre kræftbekæmpende biler

Fremadrettet, Finley, Wang og Graham håber at kunne udnytte deres resultater til at udvikle mere effektive kræftbekæmpende biler med færre bivirkninger. Dette kan betyde, at fosforylering finder sted hurtigere og mere intenst på visse CAR-steder, afhængigt af kompleksiteten af ​​de målrettede kræftceller. Skiftevis, USC-forskerne kunne konstruere CAR'er til at fosforylere mindre, derved forhindrer de kræftbekæmpende T- og andre celler i at blive for aggressive og dræbe raske celler - et problem, der er dukket op med tidlige CAR T-cellekræftbehandlinger.

Allerede, Finley har bygget kvantitative modeller, der lover meget.

"Når vi har disse værktøjer og kvantitative modeller, vi burde være i stand til at anvende dem på en række forskellige designs af biler, " sagde Finley, hvis forskergruppe har ekspertise i matematiske modeller. "Måske kunne du bruge en model, før du laver et eksperiment, for at se, om dette nye design ville fungere. I stedet for at skulle lave så mange kedelige eksperimenter i laboratoriet, du kunne bygge en prædiktiv matematisk model for at screene det bedste design."

Tilføjet Wang, Zohrab A. Kaprielian Fellow in Engineering og professor i kemiteknik og materialevidenskab, og biomedicinsk teknik:"Hvis du vil gøre T-cellerne mere potente, spørgsmålet er, hvordan man bedst designer CAR. Det er vores forsknings mål, Jeg tror."