Førsteklasses YEATS-hæmmere, der viser løfte om leukæmibehandling

Et forskerhold ledet af Dr. Xiang David Li fra Institut for Kemi ved University of Hong Kong (HKU), i samarbejde med forskere fra Tsinghua University i Kina, Rockefeller University, og University of Texas MD Anderson Cancer Center i USA, har udviklet de første kemiske inhibitorer mod et nyt terapeutisk mål til behandling af akut myeloid leukæmi (AML), en hurtigt voksende kræft i knoglemarv og blodceller. Resultaterne blev for nylig offentliggjort i Naturens kemiske biologi .

Kræft menes traditionelt at være forbundet med genetiske mutationer forårsaget af faktorer som rygning og eksponering for stråling og giftige kemikalier. Disse negative ændringer i DNA giver ukorrekte instruktioner til gener til at producere deres proteiner, og derved forstyrre normale cellefunktioner og forårsage ukontrollerbar vækst og formering til cancer. Forskning i de seneste årtier har bl. imidlertid, afsløret, at DNA ikke er den eneste aktør i denne proces. Proteiner kaldet histoner, omkring hvilket DNA er pakket, kan fungere som master switches for genekspression, at bestemme, hvilke sæt af gener i en celle, der skal være "tændt" eller "slukket". Kræft kan ofte skyldes forkert histonskifte.

I celler, histoner bærer en række forskellige kemiske mærker, der indeholder væsentlig information for at sikre, at hvert gen udtrykkes præcist og på det rigtige tidspunkt, i rette omfang. Blandt nøglespillerne i denne mekanisme for genregulering er histon-"læsere, " en klasse af proteiner, der genkender specifikke mærker på histoner og oversætter dem ved at skrue op eller ned for genernes ekspression i overensstemmelse hermed. Det menes nu, at nye terapier kan udvikles ved at målrette disse læsere for at nulstille genreguleringsprogrammer, der går skævt i cancer. Faktisk, et par forbindelser rettet mod histonlæsere har vist lovende resultater i kliniske forsøg.

I centrum af Dr. Lis nuværende forskning er en ny klasse af histonlæsere, som deler et karakteristisk strukturelt domæne kaldet YEATS. ENL, et YEATS-domæneholdigt protein, specifikt 'læser' et histonmærke kaldet acetylering, resulterer i den fejlagtige aktivering af kræftfremmende gener i humane akutte myeloid leukæmi (AML) celler. Blokering af anerkendelsen af ​​ENL YEATS-domænet mod histonmærket er derfor blevet foreslået som en ny strategi til behandling af leukæmi. Nøglen til succesen med denne strategi er at udvikle kemiske inhibitorer rettet mod ENL.

"Det er en stor udfordring, " sagde Dr. Li. "Da ingen kemisk forbindelse viste sig at målrette YEATS-domænet, vi skal komme med et helt nyt design." Inspireret af en krystalstruktur, der viser, hvordan et YEATS-domæne genkender histonmærket, Dr. Li's team designede en række molekyler for at målrette mod en unik interaktionsmåde opdaget på genkendelsesstedet. Efter flere optimeringsrunder, en ENL-hæmmer med god specificitet og styrke blev udviklet. Behandling af humane AML-celler med denne inhibitor undertrykte med succes ekspressionen af ​​en række cancerfremmende gener. I øvrigt, hæmmeren viste en forstærket effekt, når den blev anvendt sammen med de eksperimentelle lægemidler mod leukæmi, foreslår en potentiel kombinationsterapistrategi ved samtidig at hæmme ENL og andre velkarakteriserede anti-leukæmi-mål. Denne undersøgelse har derfor åbnet en ny vej til behandling af denne livstruende sygdom.

"Det er virkelig spændende at have de første i klassen ENL-hæmmere, men vi har stadig lang vej igen, før vi kan lave et lægemiddel til at helbrede patienter med akut leukæmi," siger Dr. Li. "Vi vil løbende undersøge det terapeutiske potentiale ved at hæmme ENL i akut leukæmi, såvel som andre typer kræftsygdomme forårsaget af fejllæsning af ENL mod histonmærkerne."