Opdagelse af selektive kemiske prober, der hæmmer epigenetiske faktorer for akut myeloid leukæmi

Nogle alvorlige former for leukæmi udvikler sig, fordi proteiner på det epigenetiske niveau mister deres regulerende funktion. Nu, i et bredt internationalt samarbejde, Britiske forskere har identificeret molekyler, der effektivt kan hæmme de dysregulerede proteiner. I journalen Angewandte Chemie , forskere rapporterer opdagelsen, design, og test af potentielle lægemidler på celleniveau. Resultaterne sætter scenen for nye biologiske eksperimenter og kræftbehandlingsmetoder i fremtiden.

For at regulere genekspression, celler bruger kemiske signaler til at markere DNA og de histoner, som DNA'et er viklet rundt om. Denne kontrol af genekspression kaldes epigenetik, og forstyrrelser i epigenetisk regulering har vist sig at være afgørende for visse typer kræftudvikling. For eksempel, akut myeloid leukæmi – en alvorlig kræfttype, hvor myeloide blodceller vokser hurtigt og unormalt og akkumuleres i knoglemarven og blodet – udvikles, når proteiner, der aflæser epigenetiske mærker, bliver alvorligt dysregulerede. Læserproteinerne genkender modificerede lysinrester, en aminosyre, der er en del af histonhalerne, og udløse leukæmi-drivende programmer for genekspression.

Imidlertid, de dysregulerede proteiner kan også behandles. Lægemidler, der binder specifikt til disse proteiner, især deres lysinbindende proteindomæner, kunne forhindre opståen af ​​leukæmi på det epigenetiske niveau. Disse lægemidler - små molekyler, der efterligner de modificerede lysiner - er målrettet af Paul Brennan og Oleg Fedorov fra University of Oxford, Storbritannien, og kolleger. For at identificere mulige kandidater, forskerne screenede først et bibliotek af kemiske forbindelser for deres evne til at binde til de modificerede lysin-bindende domæner - de såkaldte YEATS-domæner.

Screeningen resulterede i et første hit, som var et lille molekyle med et kerne benzimidazol-motiv, som forskerne rapporterede. Benzimidazoler er veletablerede lægemidler inden for medicinsk kemi, der består af fusioneret benzen og nitrogenholdige aromatiske ringe. Startende med det identificerede benzimidazolderivat, forskerne ændrede systematisk strukturen for at forbedre bindingen og gøre molekylet mere stabilt. Efter kraftigt at have testet et sæt på to hundrede molekyler, de endte med en potent og stabil molekylær inhibitor, som bandt to proteiner indeholdende YEATS-domænerne meget tæt. I forskellige analyser, forskerne testede dens aktivitet mod de dysregulerede proteiner og karakteriserede den specifikke YEATS-bindingstilstand.

Forfatterne påpegede, at deres opdagelse var den første rapport om en selektiv og kraftfuld hæmmer af epigenetiske faktorer, der fremmer akut myeloid leukæmi. Denne kræftsygdom udvikler sig hurtigt og er typisk dødelig inden for uger eller måneder, hvis den ikke behandles. Alternativer til kemoterapi er stadig knappe, og der søges desperat efter nye behandlingsmetoder. Det blev yderligere understreget, at denne detaljerede viden om bindingsmåden vil være et lovende udgangspunkt for yderligere lægemiddeludvikling i cancerterapi.