Immunsystemets frontlinjeforsvar fryser bakterier i deres spor

I de øjeblikke, der førte til angreb med en kort, ejendommeligt peptid, bakterierne vokser lykkeligt, deres DNA jigger rundt i cellen i de semi-tilfældige bevægelser, der er karakteristiske for livet.

Sekunder senere, jigglingen stopper. Livet går i stå.

Omkring 100 millioner peptider - korte bidder af aminosyrer, de grundlæggende enheder af proteiner - ved navn LL-37 har invaderet cellen, hvor, med stærke elektriske ladninger, de har bundet sig tæt til maskineriet, der driver cellen, immobilisere og dræbe den.

"DNA'et ser ud til at fryse inden for få sekunder, " siger James Weisshaar, professor i kemi ved University of Wisconsin-Madison. "Det er den mærkelige begivenhed, der fik os i gang."

Nyt arbejde fra Weisshaars laboratorium antyder en hidtil ukendt mekanisme bag funktionen af ​​LL-37 og lignende peptider, som bliver testet i tidlige kliniske forsøg til behandling af infektioner, der er resistente over for klassiske antibiotika. En bedre forståelse af, hvordan antimikrobielle peptider virker, kunne hjælpe forskere med at udvikle dem til terapier.

Ved hjælp af avancerede mikroskopiske teknikker, Weisshaar og hans kandidatstuderende Yanyu Zhu og Soni Mohapatra har dokumenteret stopkraften af ​​LL-37, et antimikrobielt peptid fremstillet af det menneskelige immunsystem som et førstelinjeforsvar mod patogener. LL-37 tilhører en klasse af ældgamle peptider, der bekæmper bakterier på en anden måde end de fleste andre antibiotika, en, der er svær for bakterier at modstå. Men mekanismen bag handlingen af ​​LL-37 og dens pårørende har været svær at fastlægge.

Skrivning i Proceedings of the National Academy of Sciences i januar, Weisshaars gruppe afslører, at når LL-37 kommer ind i en bakteriecelle, det forringer hurtigt den bevægelsesfrihed, der er nødvendig for, at DNA og proteiner kan fungere. Forskerne spekulerer i, at LL-37s store positive elektriske ladning hjælper den med at binde sig til de overvældende negativt ladede molekyler i cellen, gør skaden permanent.

De fleste antibiotika er små molekyle kemikalier, der virker ved at interferere med et enkelt protein, som forstyrrer patogenets stofskifte. Men LL-37 og relaterede antimikrobielle stoffer er forskellige. De er lavet af aminosyrer og er meget større end andre antibiotika. Og tidligere forskning har antydet, at de angriber hele cellens integritet, dels ved at slå huller i cellemembranen, effektivt fjernelse af patogenerne.

For nylig, Weisshaars team studerede LL-37's virkninger på celler ved hjælp af en nobelprisvindende teknik kendt som superopløsningsmikroskopi, som kan spore individuelle molekyler i en celle. De bemærkede, at proteinet ikke kun fik cellens indhold til at lække ud, men det standsede også den normalt travle bevægelse af molekyler i cellen.

Forskerne sporede bevægelsen af ​​cellernes DNA og ribosomer, molekylære maskiner, der oversætter instruktionerne fra DNA til de proteiner, der driver cellen. Begge frøs øjeblikke efter LL-37 kom ind i cellen. Gummet op af LL-37, bakterierne lignede celler fikseret med formaldehyd, et kraftfuldt og permanent cellulært frysekemikalie.

Ledetrådene til LL-37's stopkraft kom fra de elektriske ladninger, som de fleste cellulære molekyler bærer. DNA, ribosomer og mange proteiner har store negative ladninger.

"Alle disse negative proteiner og DNA kan glide forbi hinanden, og når de kommer for tæt på afviser de og fortsætter, " siger Weisshaar. Det er en slags elektrisk ladningssmøring.

I modsætning, LL-37 er stærkt positiv. Weisshaar og hans team mener, at disse modsatte ladninger kraftigt tiltrækker hinanden inde i cellen. Med omkring 100 millioner kopier af LL-37 ind i hver celle, det er som at kaste millioner af skruenøgler ind i livets maskineri. Alt stopper.

Bevæger sig fremad, Weisshaar planlægger at teste denne elektriske ladningsidé ved at ændre ladningen på LL-37. Hans gruppe vil også se, om andre antimikrobielle peptider, som findes på tværs af livets træ, på samme måde fryse celler i deres spor. Den viden kan måske hjælpe videnskabsmænd i deres søgen efter alternativer til klassiske antibiotika, da patogener udvikler resistens over for dem.

"Lad os lære, hvordan naturen gør dette, og måske vil det hjælpe med at informere om, hvordan man designer noget nyttigt på hospitalet, " siger Weisshaar.