Mutationer i nøgleprotein, der overvåger cellulære funktioner, der er afgørende for sundhed og overlevelse

Et nyt forskningsprojekt bruger den canadiske lyskilde til at hjælpe forskere med at forstå proteinet, der er ansvarligt for at regulere hjerteslag. Fejl i dette afgørende proteins struktur kan føre til potentielt dødelige arytmier, og forståelse af dens struktur bør hjælpe forskere med at udvikle behandlinger.

Dette protein, calmodulin (CaM), regulerer de signaler, der får hjertet til at trække sig sammen og slappe af hos næsten alle dyr med hjerteslag.

"Normalt finder du nogle forskelle mellem versioner af proteiner fra en art til en anden, " forklarer Filip Van Petegem, en professor ved University of British Columbias afdeling for biokemi og molekylærbiologi. "For calmodulin er det ikke tilfældet - det er så utroligt bevaret."

Det overvåger også hundredvis af forskellige proteiner i kroppen, justering af en bred vifte af cellulære funktioner, der er lige så afgørende for vores overlevelse og sundhed som et stabilt hjerteslag.

"Fordi det spiller en så afgørende rolle i hjertet, interagerer med og regulerer så mange forskellige vigtige proteiner, og se hvordan calmodulin er identisk i alle hvirveldyrarter, den generelle tankegang var, at du aldrig kunne have nogen mutation i dine calmodulingener og overleve, " siger Van Petegem. "Du ville påvirke så mange forskellige processer i cellen."

Men i de sidste par år, flere individer er blevet identificeret, som overlever på trods af mutationer i deres CaM-gener. Mens denne tilstand forventedes at føre til alvorlige konsekvenser såsom epilepsi og store genetiske lidelser, det mest alvorlige symptom synes at være hjertearytmi, en uregelmæssig hjerterytme, der dræber 40, 000 canadiere om året.

"Mange mennesker troede ikke på det i starten, men dette er blevet bekræftet, " bemærker han, tilføjer, at resultaterne har rejst helt nye spørgsmål om, hvordan CaM går om sin forretning i kroppen.

Van Petegem og hans kolleger henvendte sig til CLS for at finde ud af, hvad forskellige mutationer gjorde ved dette komplekse proteins indre funktion.

"Det handler om at få 3D-strukturer, og du har brug for meget lyse røntgenstråler for at se mange af detaljerne i disse strukturer, " forklarer han. "Vi var også særligt heldige at have et fremragende samarbejde med Dr. Overgaard og Wimmer ved Aalborg Universitet, Danmark, som supplerede vores undersøgelser med nuklear magnetisk resonansspektroskopiske data".

Resultatet, offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences , tilbød yderligere overraskelser fra CaM, som indeholder mere end 150 aminosyrer. En enkelt ændring af en af ​​disse bestanddele havde en enorm indflydelse på molekylets form.

"Normalt når calmodulin binder til calcium, ændrer det sin form, hvilket er det, der sender signalet til calciumkanalen om at lukke ned, og styrer hjerteslag" siger Van Petegem, som var vidne til en enorm forvrængning, da en mutation forhindrede denne bindingsproces. "Det var ikke en subtil ting - måden, hvorpå hele proteinet folder, er meget anderledes."

Van Petegems team så på fire forskellige mutantvariationer af det hjerteslagsregulerende CaM-protein, finde forskellige strukturer for hver.

"Selvom de forskellige mutationer alle fører til hjertearytmi, måden de gør dette på er mutationsspecifik, " siger Van Petegem. To af de fire mutanter udtrykte store strukturelle konformationer, med forskellige konsekvenser vist i de to andre.

De muterede strukturer lignede intet CaM fundet hos et sundt individ, alligevel syntes proteinet stadig at være i stand til at opfylde de fleste af dets funktioner i kroppen, selvom dens kontrol over hjerteslag er kompromitteret.

Denne forvirrende indsigt tilføjer blot kompleksiteten af ​​CaM, som Van Petegem har forfulgt siden han startede sit UBC-laboratorium i 2007. Indtil videre, han fortsætter med at afveje implikationerne af det billedsprog, som synkrotronen leverer.

"Vi ville aldrig på forhånd have forudsagt, hvad vi så, " slutter han.