En uventet virkemåde for et antistof

Undersøgelser af humane monoklonale antistoffer isoleret fra overlevende af coronavirus-induceret alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) eller Middle-East respiratory syndrome (MERS) afslører overraskende immunforsvarstaktik mod fatale vira. Atom- og molekylær information om de meget potente antistoffers virkemåde kan give indsigt i at forhindre disse alvorlige og nogle gange dødelige lungeinfektioner.

I øjeblikket, ingen vacciner eller specifikke behandlinger er tilgængelige for nogen af ​​de seks coronavirus, der kan inficere mennesker. Nogle af disse coronavirus forårsager kun almindelige forkølelseslignende symptomer, men andre fremkalder dødelige lungebetændelser. Tidligere dødelige udbrud i flere lande varsler muligheden for coronavirus-medierede pandemier.

Derudover genetisk overvågning af coronavirus hos flagermus, og det faktum, at MERS-coronavirus naturligt cirkulerer i dromedarkameler, tyder på, at tidligere udbrud måske ikke er usædvanlige forekomster. Dyre/menneskelige arter-barrieren vil sandsynligvis blive krydset igen og føre til nye nye coronavirusser i fremtiden.

Som en del af forventnings- og forberedelsesinitiativer, forskningsgrupper om infektionssygdomme forsøger at udvikle et anti-coronavirus-arsenal. Et internationalt hold ledet af UW Medicine-forskere er blandt dem, der forsøger at forstå, hvordan SARS- og MERS-coronavirus inficerer mennesker, og hvordan deres tilstedeværelse fremkalder en reaktion fra immunsystemet. Forskergruppen er især interesseret i, hvordan neutraliserende antistoffer retter sig mod coronaviruss celleinvasionsmaskineri.

Deres seneste resultater vises i onlineudgaven af ​​31. januar Celle . De første forfattere er Alexandra Walls og Xiaoli Xiong, og hovedforfatteren og seniorforfatteren er David Veesler, alle fra Institut for Biokemi ved University of Washington School of Medicine.

Coronaviruss har multifunktionelle overfladespidser, der genkender og binder sig til receptorer på overfladen af ​​en værtscelle. De smelter derefter virussen og cellemembranerne sammen. De bruger disse trimere spike glycoproteiner som deres molekylære indbrudsværktøj.

Spike-glykoproteinet dekorerer tæt overfladen af ​​coronavirus. De talrige fremspring ligner grater på en frøstand. Piggene er nøglen til infektiviteten og patogeniciteten af ​​coronavirus. De er målet for neutraliserende antistoffer og hovedfokus for underenhedsvaccinedesign.

Tidligere undersøgelser i Veesler-laboratoriet på UW Medicine så på de strukturelle tilstande, der forekommer i coronavirus-spidsen før og efter membranfusionsreaktionen. Forskerne så store konformationelle ændringer i spike-glykoproteinet. Detaljer om aktivering af membranfusionskaskaden, imidlertid, forblev uklart.

Ved hjælp af kryo-elektronmikroskopi og andre kraftfulde teknologier, forskerne fik indsigt i, hvordan de neutraliserende monoklonale antistoffer fra SARS- og MERS-overlevende hæmmer vira på molekylært niveau. Deres resultater hjalp også med at belyse den usædvanlige karakter af aktivering af coronavirus-membranfusion.

Forskerne fandt ud af, at både SARS- og MERS-coronavirus-antistofferne blokerede virusspidserne i at interagere med receptorerne på værtscellemembranen.

SARS-coronavirus-antistoffet gjorde også noget uventet:det efterlignede funktionelt receptorbinding og inducerede spidsen til at gennemgå konformationelle ændringer, der førte til membranfusion. Denne udløser synes at være drevet af en molekylær skraldemekanisme.

"Opdagelsen er et hidtil uset eksempel på funktionel mimik, " bemærkede forskerne, "hvorved et antistof aktiverer membranfusion ved at rekapitulere receptorens virkning."

Denne undersøgelse brugte molekylær billeddannelse til at karakterisere strukturerne af både SARS og MERS coronavirus spike glycoproteiner i et kompleks med deres respektive antistoffer.

Forskerne fremlagde også en plan for de kulhydrater, der dækker toppen af ​​glykoproteinerne, i sammenhæng med hele vira. Coronaviruss bruger denne strategi til at maskere den sårbare del af deres fusionsapparat for at begrænse antistofadgang til det og blot udsætte det for at udføre genkendelse og infektion af værtsceller.