Form af struktur, som nerveceller bruger til at fornemme kulde og menthol, kunne være et nyt mål for kronisk smerte og migræne

Folk er gode til at registrere kolde temperaturer og også den kølige fornemmelse fremkaldt af naturlige stoffer som menthol, hvilket er almindeligt i midler, der bruges til at lindre ømme muskler. Men det har ikke været helt klart, hvordan vi gør det.

For omkring et år siden, en gruppe forskere ledet af Seok-Yong Lee, Lektor i biokemi ved Duke University School of Medicine, fundet ud af arkitekturen for det menneskelige og animalske koldfølende protein, en ionkanal kaldet TRPM8, hvilket gav dem en vis indsigt i dens funktion, men også rejste flere spørgsmål.

Nu, Lees team har bestemt den struktur TRPM8 antager, når den er bundet til menthol og til et andet syntetisk kølemiddel kaldet icilin. Fundene, som vil dukke op i Videnskab den 8. feb. kunne bane vejen mod nye behandlinger for kroniske smerter og migræne og hjælpe patienter, der lider af ekstrem kuldefølsomhed.

I et forsøg på bedre at forstå TRPM8, Lee og kolleger brugte en teknik kaldet kryo-elektronmikroskopi (cryo_EM), hvilket er nyt for Duke.

Strategien involverer oprensning af proteinet fra celler, flash fryser det, og derefter hoppe elektroner af prøven indlejret i is i en kæmpe maskine kaldet en Titan Krios. Cryo-EM lavede en sammensætning af billeder af mere end en million proteinpartikler i forskellige orienteringer og beregnede derefter en højopløsnings tredimensionel struktur for TRPM8.

Den sværeste del, ifølge Lee, fandt en version af proteinet, der ville være stabil nok til at visualisere dets struktur. Den største succes, de havde, var med TRPM8-kanaler fra en lille, sort og hvid fugl kaldet halsbåndsfluesnapper, som har kanaler, der ligner menneskelig TRPM8. De genererede og isolerede proteinet i laboratoriet, blandede det derefter med enten menthol eller icilin og PIP2 (phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphat), et lipidmolekyle, der sender signaler inden i celler, og som tidligere har vist sig at være nødvendigt for, at TRPM8 kan registrere både menthol og icilin korrekt.

Holdet fandt, at stedet i TRPM8, hvor menthol og icilin binder, støder op til bindingsstedet for PIP2. Den tætte nærhed af disse bindingssteder tyder på, at PIP2 og kølemidlerne sandsynligvis samarbejder om at kontrollere strukturelle ændringer i TRPM8, der gør det muligt for den at signalere kuldeføling ved at sende elektriske signaler til hjernen, men det er stadig et åbent spørgsmål.

"Vi fandt ud af mentholbinding til TRPM8, og vi har en anelse om, hvordan denne kanal åbner, men vi forstår stadig ikke helt hvordan denne mentholbinding er koblet til kanalåbningen, " sagde Lee, tilføjer, at hans gruppe planlægger at fokusere på, hvordan kanalen åbner i fremtiden.

Alligevel, han sagde, dette og fremtidige skridt mod at opnå en større forståelse af, hvordan TRPM8 virker, er vigtigt, fordi proteinet også er målet for smertestillende medicin, herunder topiske midler, der indeholder menthol. Mens det aktiveres typisk fører til smertelindring, i nogle tilfælde som kold allodyni, hvor mindre fornemmelser såsom et par dråber koldt vand på huden kan forårsage smerte, at slukke for kanalen kan have fordele.