Lipoproteiner opfører sig næsten som en lille velcrokugle

Kolesterol transporteres i lipoproteinpartikler med høj densitet, eller HDL-kolesterol, er blevet døbt det gode kolesterol, fordi mennesker, hvis HDL -niveau er høje, har en lavere risiko for at udvikle hjertesygdomme. Denne forbindelse blev først etableret i 1977 og er blevet bekræftet igen og igen i epidemiologiske undersøgelser.

Men i de sidste 15 år, en række mislykkede lægemiddelkandidater, der skulle hæve HDL, sammen med adskillige højprofilerede genetiske undersøgelser, der anfægtede en årsagssammenhæng, førte forskerne til at undersøge, hvorfor HDL er så god en forudsigelse for hjertesundhed.

"Omkring 2010, troen var, at HDL ikke betyder noget med hensyn til risikoen for hjertekarsygdomme. Men nu forstår vi, at der er mere ved HDL end HDL-kolesterolniveau, "sagde Nathalie Pamir, professor ved Oregon Health and Sciences University. "Nu, jo mere vi graver, den mere spændende biologi vi opdager. "

I en artikel i Journal of Lipid Research , Pamir og kolleger rapporterer om en undervurderet del af HDL:ikke dens lipider, men dets proteiner. De viste, at en kompleks blanding af genetiske og miljømæssige faktorer bidrager til proteinsammensætningen af ​​HDL-partikler. Fremgangsmåden kan i sidste ende hjælpe med at pakke lipoproteinernes forvirrende forhold til hjertesundhed ud.

Pamir isolerede og analyserede HDL-proteomet fra et panel af 100 sunde musestammer. I modsætning til en enkelt musestamme, dette panel indeholder en masse genetisk mangfoldighed, gør det mere som en menneskelig befolkning og et mere nyttigt værktøj for genetikere. Pamir målte også nogle kliniske træk ved hver mus, såsom HDL's evne til at suge kolesterol ud af makrofager i plaketterne i blodkarret.

"Vi afhørte så mange træk, som vi kunne, og behandlet hvert protein, der bliver forbundet med HDL som en egenskab, "Sagde Pamir. Derefter korrelerede teamet hver egenskab med det kendte genetiske landskab for de hundredvis af mus, afsløre genetiske loci, der påvirker hvert protein eller hver funktion.

Holdet fandt en række genetiske varianter forbundet med kolesteroludstrømningskapacitet og flere forbundet med tilstedeværelsen eller overflod af visse proteiner. Korrelation mellem proteiner antydede komplekse interaktioner inden for HDL -proteomet.

Seniorforfatter Jake Lusis fra University of California, Los Angeles sagde, "Jeg tror (denne undersøgelse er) første gang, hvor du kan se, hvordan genetik ... kunne tegne et virkelig nyttigt billede af, hvordan de forskellige HDL -komponenter interagerer."

Mens nogle proteiner interagerede stærkt og var til stede i næsten alle stammer, andre varierede meget mellem stammer eller endda mellem genetisk identiske individer. Teamet mener, at proteiner i den anden gruppe reagerer på miljømæssige og metaboliske ændringer i hver mus. For Pamir, de bekræfter en ny måde at tænke HDL's aktivitet på.

"Det er næsten som en lille velcrobold, der ruller på overflader, infiltrere intercellulært rum... og prøveudtagning fra de miljøer, det har været i, " sagde hun. Stress fra ændringer så små som musens sociale hierarki i et bur kan ændre, hvad HDL opfanger.

Det næste trin er at se, om teamets opdagelse af, at nogle dele af HDL -proteomet er arvelige, og at andre dele reagerer på miljøet, gælder også for mennesker, sagde Pamir. "I sidste ende, en mus er en mus er en mus."