Total syntese af marine antitumormidler trabectedin og lurbinectedin

Med sit store antal forskellige livsformer, havet er en stort set uudforsket kilde til naturlige produkter, der kunne være udgangspunkt for nye lægemidler, såsom antitumorlægemidlerne trabectedin og lurbinectedin. Fordi kun små mængder kan opnås fra havorganismer, syntetisk produktion er nødvendig. I journalen Angewandte Chemie , videnskabsmænd har introduceret en ny, effektiv syntetisk vej for disse to lægemidler. Et nøgletrin er den lyskontrollerede aktivering af en kulstof-brintbinding.

Trabectedin (også kaldet ecteinascedin) kommer fra havsprøjtearten Ecteinascidia turbinata og er det første marine naturprodukt, der bruges klinisk som lægemiddel - til behandling af fremskreden bløddelssarkom. Lurbinectedin har en let modificeret struktur og er i øjeblikket i fase III kliniske studier til behandling af visse lunge- og brystkræft. Et ton havsprøjter er nødvendige for at erhverve omkring et gram trabectedin. Der er derfor et presserende behov for en levedygtig og effektiv syntetisk vej til fremstilling af dette og relaterede lægemidler i tilstrækkelige mængder. Imidlertid, trabectedin har indtil videre vist sig at være et af de mest udfordrende målmolekyler i syntesen af ​​naturlige produkter. Forskellige syntetiske ruter er blevet foreslået, men ingen er virkelig levedygtige. Nuværende metoder er meget komplekse, kræver dyre og usædvanlige reagenser, og levere utilfredsstillende udbytter.

Forskere, der arbejder med Dawei Ma ved Shanghai Institute of Organic Chemistry (Kina), har nu beskrevet en mere effektiv og levedygtig de novo syntetisk rute for trabectedin og lurbinectedin. De novo, også kendt som total syntese, betyder, at det naturlige produkt er fuldstændig syntetiseret fra små, almindelige udgangsmaterialer.

Syntesen starter med aminosyren S-tyrosin og består af 26 individuelle trin. Først, flere trin bruges til at fremstille et mellemprodukt, som fungerer som udgangsmateriale for den separate produktion af de to halvdele af målmolekylet - Trabectedin eller Lurbinectedin. Disse bindes derefter sammen i et senere reaktionstrin.

Det vigtigste trin i syntesen er den lyskontrollerede aktivering af en normalt ikke-reaktiv carbon-hydrogen-binding (fjern C-H-aktivering). En radikal omlejringsmekanisme fører til en ringlukning, hvor en quinongruppe omdannes til en 1, 3-benzodioxol enhed, som er en strukturel komponent, der findes i mange naturlige produkter. Reaktionen var særlig effektiv under bestråling med blåt lys i tetrahydrofuranopløsningsmiddel.

Forskerne håber, at deres syntetiske rute tilbyder en praktisk og økonomisk metode til fremstilling af trabectedin og lurbinectedin, endelig at give tilstrækkelige forsyninger af disse komplekse marine antitumorlægemidler.