Bedre sammen:Mitokondriel fusion understøtter celledeling

Mitokondrier er cellens kraftværker. Og for mitokondrier, meget som for dobbelthovede motorer stablet sammen i et damptog, at arbejde i multipler har sine fordele.

Ny forskning fra Washington University i St. Louis viser, at når celler deler sig hurtigt, deres mitokondrier er smeltet sammen. I denne konfiguration, cellen er i stand til mere effektivt at bruge ilt til energi. Smeltede mitokondrier slår også et biokemisk biprodukt ud, aspartat, det er nøglen til celledeling.

Dette arbejde udført af forskere i laboratoriet af Gary Patti, Michael og Tana Powell lektor i kemi i kunst og videnskab, blev rapporteret i en nylig publikation i tidsskriftet eLife. Den belyser de indre funktioner i delende celler og viser, hvordan mitokondrier kombineres for at hjælpe celler til at formere sig på uventede måder.

I betragtning af at kræftceller er kendt for at dele sig i et løbsk tempo, de nye resultater kan have betydning for kræftdiagnose og behandling.

"De fleste undersøgelser af prolifererende celler er udført i forbindelse med kræft, hvor forskere sammenligner et kræftvæv, der vokser hurtigt med normalt væv, der omgiver tumoren eller et normalt væv fra en anden patient, " sagde Conghui Yao, en ph.d. kandidat i Pattis laboratorium ved Washington University og førsteforfatter af det nye studie. "Denne slags sammenligninger er fysiologisk relevante, men har nogle ulemper.

"En tumor er en meget kompliceret ting, ikke kun fordi den består af forskellige slags celler, men også fordi omgivelserne i en tumor er anderledes end i sundt væv, " tilføjede hun.

For eksempel, en tumor har brug for næringsstoffer for at vokse, men det har ikke blodkarinfrastrukturen, der typisk leverer andre sunde væv i kroppen. Som resultat, tumorer sultes ofte efter ilt.

Men selv i nærvær af rigelig ilt, kræftceller får energi gennem en relativt ineffektiv gæringsproces. I stedet for at bruge ilt til at forbrænde glukose i deres mitokondrier for at få deres saft, kræftceller bruger en "aerob glykolyse"-proces, der omdanner deres glukose til laktat. Denne proces kaldes Warburg-effekten.

Selvom fænomenet er blevet observeret i hurtigt delende celler i mere end 90 år, videnskabsmænd forstår det stadig ikke helt. De tidligste forklaringer antydede, at mitokondrier i kræftceller er beskadiget på en måde, der forhindrer dem i at producere energi normalt.

Yao var bekendt med Warburg-effekten og dens implikationer. Så da hun oprettede et eksperimentelt system, der gjorde det muligt for hende at slå celledeling til og fra, hun var overrasket over at se, at hendes delende celler forbrugte meget ilt.

"Meget af litteraturen havde antydet, at celledeling ville gøre det modsatte, " sagde Yao. "Så vi undersøgte ikke kun hvorfor vores delende celler forbrugte mere ilt, men også hvordan de var i stand til at forbruge mere ilt."

En del af skønheden ved Yaos indledende eksperiment var dets enkelhed:Hun var i stand til at måle stofskiftet i en specifik celletype under to forskellige forhold – hvornår cellen delte sig, og hvornår den ikke delte sig. Det var også sådan, hun var i stand til at skærpe ind på den særlige strukturelle ændring af mitokondrier, som drev de effektivitetsgevinster, hun observerede.

"De delende celler havde den samme mængde mitokondrier pr. protein eller pr. masse, sammenlignet med ikke-delende celler, " sagde Patti, hvis forskning er fokuseret på de biokemiske reaktioner, der ligger til grund for stofskiftet. "Men vi bemærkede, da vi afbildede mitokondrier i disse delende celler, at de er betydeligt længere."

Længere fordi nogle tilstødende mitokondrier var smeltet sammen til én – hvilket gjorde flere, tilsluttede mitokondrier til større, mere effektivt, energiproducerende maskiner.

Den anden bemærkelsesværdige ting, som "mega-mitokondrier" er særligt gode til at skabe, Yao opdagede, er et molekyle kaldet aspartat, der er afgørende for, at celler kan replikere.

"Seneste arbejde fra andre laboratorier har lært os, at en af ​​de vigtigste grunde til, at delende celler har brug for at forbruge ilt, er at lave aspartat. Så det gav mening for os, at mitokondriel fusion i delende celler ville øge aspartatproduktionen. "Sagde Yao.

Yao og Patti er ikke de første til at observere mitokondriel fusion. Men de er blandt de første til at forhøre mitokondriel fusion med sofistikerede metabolomiske teknologier, muliggør en forståelse på molekylært niveau af processen, som den relaterer til celledeling. De biokemiske ændringer, de observerede, kan repræsentere processer, der kan målrettes i maligne cancerceller.

"Det siges ofte, at hurtigt delende kræftceller øger fermenteringen på bekostning af faldende iltforbrug til mitokondriel aktivitet, " sagde Patti. "Vores resultater tyder på, at i det mindste nogle hurtigt delende celler øger begge processer under normale iltede forhold.

"Da udnyttelse af næringsstoffer ved hurtigt at dele kræftceller er grundlaget for forskellige lægemidler og diagnostiske tests, disse fund kan have vigtig klinisk betydning og kan repræsentere en metabolisk sårbarhed ved cancer, " tilføjede Patti.