ABS af molekylære motorer

Peroxisomer er celleorganeller, der udfører en række funktioner, herunder nedbrydning af cytotoksiner. Til dette formål, de kræver enzymer, der skal transporteres ind i peroxisomer via kompliceret maskineri. Holdet fra forskningsgruppen Biochemistry of Intracellular Transport Mechanisms ved Ruhr-Universität Bochum (RUB) ledet af professor Harald Platta har opdaget et endnu ukendt transporttrin, dermed opnå en bedre forståelse af livstruende sygdomme. Gruppen offentliggjorde sin rapport i det anerkendte tidsskrift Biochimica et Biophysica Acta – Molekylær celle Forskning i februar 2019.

Peroxisomer er celleorganeller af vital betydning. Tilvejebringelse af et isoleret reaktionskammer til mere end 50 enzymer, de er forbundet med adskillige cellulære processer. Peroxisomernes hovedfunktion er nedbrydningen af ​​langkædede fedtsyrer og cytotoksiner. "Ud over, de udfører også højt specialiserede funktioner, for eksempel i syntesen af ​​penicillin i svampe, dannelsen af ​​lysin i gær, planters fotorespiration og generering af plasmalogener til hjernens hvide stof hos dyr, " forklarer Harald Platta. Fejl i dannelsen af ​​funktionelle peroxisomer fører til alvorlige stofskifteforstyrrelser hos mennesker, som ofte resulterer i spædbarnsdød.

Motoren i importmaskineriet

For at peroxisomer kan opfylde deres funktioner, de skal først importere de relevante enzymer indeni. De fleste enzymer ledes ind i det respektive peroxisom af importreceptoren Pex5p. Denne receptor styres af proteinet ubiquitin (Ub), der binder sig midlertidigt til receptoren.

"Til dato, vi har været i stand til at opdele importmekanismen i fem trin, " uddyber Harald Platta:"For det første, bindingen af ​​Pex5p til det importerede enzym i cytoplasmaet. Sekund, bindingen af ​​Pex5p-enzymkomplekset med peroxisomet. Tredje, enzymet frigives inde i peroxisomet. Fjerde, Ub vedhæfter sig til Pex5p. Og for det femte, eksporten af ​​Ub-modificeret Pex5p til cytoplasmaet for at muliggøre yderligere importreaktioner."

ABS af molekylære maskiner

Tilknytningen af ​​et Ub-molekyle til Pex5p spiller en afgørende rolle for importcyklussen. Der kræves energi til dette trin, samt til den efterfølgende eksport af komplekset. "I tidligere publikationer, vi har beskrevet Ub-tilslutningen til import-receptoren som en speederpedal, som det var, " siger Platta.

Imidlertid, det var forblevet uklart, hvad der præcist skete med den eksporterede Ub-modificerede Pex5p. Den nuværende undersøgelse, som i første omgang bygger på ph.d. projekter af Rebecca Brinkmeier og Fouzi El Magraoui, har givet svar på dette spørgsmål. Ved at analysere systematisk genererede Ub- og Pex5p-varianter, holdet viste, at en stabil Ub-Pex5p-fusion forårsager en defekt i den peroxisomale proteinimport. Derfor, Ub skal løsnes fra Pex5p igen.

Når ubiquitin er blevet overtaget af et andet enzym, Pex5p vender tilbage til sin oprindelige status og kan genbruges. Hvis dette trin mangler, importreceptoren kommer ud af kontrol. Først, det bekymrer sig inde i cytoplasmaet som et kompleks, indtil det uregelmæssigt styrter tilbage i peroxisomet, hvor det blokerer dockingkomplekset, dermed hæmme importen af ​​den korrekte Ub-modificerede Pex5p. "Til sidst, dette fører til fuldstændigt tab af funktion i peroxisomet, " konkluderer Platta. "Vores undersøgelse tilføjer således det nødvendige sjette trin til importcyklussen."